CH307134A - Verfahren zur Herstellung des Dimethylaminoäthylesters der 4-Butylamino-2-oxy-benzoesäure. - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung des   Dimethylaminoäthylesters    der   4-Butylamino-2-oxy-benzoesäure.   



     Alkaminester    der   p-Aminobenzoesäure,    der   Salieylsäure    sowie der am Stickstoffatom monoalkylierten oder   monoalkyloxyalkylierten      p-Aminobenzoesäuren    sind bekannt. Hingegen sind Ester von am Stickstoffatom monoalkylierten oder   monoalkyloxyalkylierten    Amino  oxybenzoesäuren    mit Aminoalkoholen, die am Stickstoffatom durch aliphatische Kohlenwas  serstoffreste    substituiert sind, noch nicht be  sehrieben    worden.



   Es wurde nun gefunden, dass diese Ester sieh zum Teil durch ausserordentlich starke   lokalanästhetisehe Wirkung auszeichnen    und hierin die Wirkungsstärke des   Cocains    erheb  lieli    übertreffen. Auch die bisher bekannten   synthetischen Anästhetica,    wie z. B. der p   n-Butylaminobenzoesäuredimethylaminoäthyl-    ester, werden von den erfindungsgemässen neuen Stoffen in ihrer Wirkung zum Teil noeh übertroffen, wobei   gleiehzeitig    die   Gif-      tigleit    bei einigen der neuen Verbindungen gegenüber den bekannten   Anästhetica    wesentlich geringer ist.



   Die Herstellung der neuen Ester kann in der Weise erfolgen, dass man N-monoalkylierte oder   N-monoalkyloxyalkylierte      4-Amino-2-oxy-      henzoesäuren    in die Ester der am   Stickstoff-    atom durch aliphatische   Kohlenwasserstoff-    reste substituierten Aminoalkohole überführt, insbesondere dadurch, dass man diese Vereste  rung in Gegenwart    einer starken Mineralsäure oder einer   Arylsulfonsäure    durchführt. Als starke Mineralsäuren können zum Beispiel konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Phosphorsäure sowie Chlorwasserstoff, als Arylsulfonsäuren zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure angewandt werden.

   Als   N-monoalkylierte    oder N-mono   alkyloxyalkylierte 4-Amino-2-oxybenzoesäure    kann zum Beispiel am Stickstoffatom monomethylierte,   monoäthylierte,    monopropylierte oder monobutylierte 4-Amino-2-oxy-benzoesäure, ferner zum Beispiel   methyloxymethy-    lierte,   methyloxyäthylierte,      äthyloxymethy-    lierte oder   äthyloxyäthylierte    4-Amino-2-oxybenzoesäure verwendet werden. Ferner können Homologe der   4-Amino-2-oxy-benzoesàure    angewandt werden, die am Stickstoffatom durch einen höheren Alkyl-oder Alkyloxyalkylrest monosubstituiert sind.



   Als Aminoalkohole können Alkohole der allgemeinen Formel :
HO-A-N   (R1R2)    angewandt werden, in der Ri und R2 Alkyle, Aryle,   Arylalkyle    oder Alkylaryle mit bis zu 10 C-Atomen bedeuten und R2 auch ein Was  serstoffatom    sein kann. Die N   (Ri)      (R2)-Grup-    pen können auch einen   stiekstoffhaltigen    heterocyclischen Ring, wie z. B. den Piperidinring,   darsteIlen.    Das A in der Formel bedeutet eine gerade, verzweigte oder   substi-      tuierte    Kette von 2-12 C-Atomen. 



   Die Art der Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-oder   Alkylarylgruppen,    die durch   Ri imd R2    dargestellt werden, hat keinen entscheidenden Einfluss hinsichtlich der   anästhetischen Wir-    kung der Endprodukte. Es ist einzig   wesent-    lich, dass die Anzahl der Kohlenstoffatome in diesen Kohlenwasserstoffresten, einschliesslich der Ring-C-Atome, insgesamt 10 C-Atome nicht übersteigt. Die Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Geeignete Alkylgruppen sind zum Beispiel Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,   Hexyl-    oder   Decylgrllppen    Als Arylgruppe fällt zum Beispiel die Phenylgruppe in Betracht.



   Beispiele für   Arylalkylgruppen    sind die Benzylgruppe sowie die   p-Phenyläthylgruppe.   



  Geeignete Alkylaryle sind zum Beispiel die Tolylgruppe sowie die   Xylylgruppe.   



   In der allgemeinen Formel bedeutet A ein aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal, das eine gerade, verzweigte oder substituierte Kette aus 2 bis 12 C-Atomen hat. Die C-Atome dieser Kette können zum Beispiel durch einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwas  serstoffrest,    wie eine Methyl-oder Phenylgruppe, oder durch ein Halogenatom, wie Brom, substituiert sein. Obwohl die Grösse dieser Kohlenstoffkette keinen wesentlichen   Ein-    fluss auf die pharmakologischen   Eigensehaften    der hergestellten Endprodukte hat, hat es sich praktisch als ratsam erwiesen, ein Radikal zu verwenden, das nicht mehr als 8 C-Atome hat.



  Es hat sich als besonders einfach erwiesen, von Aminoalkoholen auszugehen, bei denen die Gruppe A eine Dimethylengruppe    ist.-CH2-CH2- ist.   



   Geeignete Aminoalkohole sind zum Beispiel   Dimethylaminoäthanol,      Diäthylamino-    äthanol,   Di-isopropylaminoäthanol,    Methyl   äthylaminoäthanol, Äthylisopropylaminoätha-    nol,   Methylaminoäthanol,      Äthylaminoäthanol,       Hexylaminoäthanol, Diphenylaminoäthanol, Benzylaminoäthanol, Di-(phenyläthyl)-amino-    äthanol,   o-Nitrophenylaminoäthanol,    Di- (p   tolyl)-aminoäthanol, Di- (p-äthylphenyl)-amino-    äthanol,   Piperidinoäthanol,      Pyrrolidinoätha-    nol und   Thiazolidinoathanol    sowie die analog substituierten   Aminopropanole,

      Aminobuta  nole,    Aminopentanole, Aminohexanole sowie die entsprechenden Derivate der höheren Aminoalkohole sowie ihre Isomeren mit verzweigter oder substituierter Kette, wie   1-Me-      thyl-2-diäthylaminoäthanol- (1) von    der Formel :
EMI2.1     
   2-Phenyl-3-isopropylamino-propanol- (l)    von der Formel :
EMI2.2     
 oder   2-Brom-3-diäthvlamino-propanol- (1) von    der Formel :

  
EMI2.3     

Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa 0 und   200 .    Bei diesen   Veresterungsreaktionen    treten   überra-      schenderweise    nur geringfügige Nebenreaktionen ein, und es ist besonders hervorzuheben, dass die   Oxygruppe der verwendeten    Amino  oxybenzoesäuren    bei diesen Umsetzungen nicht in Reaktion tritt. Man kann in an sich bekannter Weise das entstehende Reaktionswasser durch Zusatz geeigneter Flüssigkeiten, wie z. B.

   Benzol, Toluol, Xylol,   Tetrachlor-    kohlenstoff, Hexan oder   ähnliehe      wasserunlös-    liche Flüssigkeiten, die mit Wasser azeotrop destillieren, als azeotropes Gemisch destillativ entfernen, wodurch eine Steigerung der   Ester-    ausbeuten erzielt wird.



   Es wurde ferner gefunden, dass an Stelle der direkten Veresterung der N-monoalkylierten und N-monoalkyloxyalkylierten 4-Amino  2-oxybenzoesäuren    mit einem Aminoalkohol der   fraglichen    Art diese   Aminooxybenzoesäu-    ren auch zunächst mit einem halogenierten Alkohol, wie Äthylenchlorhydrin, 3-Brompro  panol    oder   3-Chlor-2-phenylpropanol,    in   Ge-    genwart einer Mineralsäure oder Arylsulfonsäure unter Erhitzen verestert und die dabei entstehenden   Halogenalkylester      ansehliessend,    gegebenenfalls unter Druck, mit einem primären oder sekundären Amin zur Umsetzung gebracht werden können.

   Das primäre oder sekundäre Amin kann aliphatisch, aromatisch oder gemischt   aliphatisch-aromatisch    sein. Als Amine können ferner auch stickstoffhaltige, hydrierte, heterocyclische Verbindungen zur Anwendung kommen. Geeignete Amine sind zum Beispiel Diäthylamin,   Phenyläthylamin,    Benzylamin, Di (p-tolyl)-amin, Piperidin und   'rhiazolidin.    Die Veresterung der   N-monoalky-      lierten und    N-monoalkyloxyalkylierten Amino  oxybenzoesäuren    mit den halogenierten Alkoholen erfolgt   zweekmässig    bei Temperaturen zwischen etwa   50    und   2000.    Überraschenderweise treten bei dieser Veresterung keine   nen-    nenswerten Nebenreaktionen auf,

   obwohl zu erwarten war, dass die monosubstituierte Aminogruppe oder die Oxygruppe der aromatischen Carbonsäure ebenfalls mit dem Halo  genatom    des halogenierten Alkohols in Reaktion treten könnte. Es zeigte sich jedoch, dass diese Nebenreaktionen praktisch unterbleiben und im wesentlichen nur eine Veresterung der aromatischen Carbonsäure erfolgt. Die   nach-      l'olgende    Umsetzung der entstandenen Halogenalkylester mit einem Amin kann in   Gegen-    wart eines   Lösungs-oder    Verteilungsmittels erfolgen. Man arbeitet auch bei dieser Umsetzung, die ebenfalls in glatter Reaktion-verläuft, im allgemeinen bei Temperaturen maximal bis zu   200 ,    zweckmässig unter Druck.



   Es wurde ferner gefunden, dass man zur Herstellung der neuen Ester der N-monoalkylierten und N-monoalkyloxyalkylierten 4  Amino-2-oxybenzoesäuren    mit am   Stickstoff-    atom substituierten Aminoalkoholen statt der freien Säuren deren Metallsalze und an Stelle der   N-substituierten    Aminoalkohole deren Halogenester anwenden kann.



   Als Salze kommen   vornehmlieh    die Alkalisalze, gegebenenfalls auch die Erdalkalisalze, zur Anwendung. Als Halogenester der am Stickstoffatom substituierten Aminoalkohole sind zum Beispiel   l-Chlor-2-diäthylamino-    äthan, 1-Chlor-3-benzylamino-propan oder   1-       Brom-2-phenyl-3- (phenyl-äthyl-amino)-pro-    pan, von der Formel :
EMI3.1     
 geeignet.



   Die Umsetzung der Salze der vorgenannten aromatischen Carbonsäuren mit den Halo  genestern    erfolgt   zweekmässig    in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Druck. Als Lösungsmittel eignen sich u. a. Äthylacetat, Isopropanol, Butanol und Nitrobenzol.



   Es wurde weiterhin gefunden, dass die Herstellung der neuen Ester aueh durch eine   Umesterungsreaktion    erfolgen kann. So können als Ausgangsstoffe an Stelle der freien N-monoalkylierten oder N-monoalkyloxyalkylierten   4-Amino-2-oxybenzoesäuren deren nied-    rigmolekulare Ester dienen, wie beispielsweise   Methyl-oder Äthylester,    die dann bei der Umsetzung mit einem der obengenannten N-substituierten Aminoalkohole die gewünschten Ester ergeben.

   Die Umesterungen erfolgen durch längeres Erhitzen der Komponenten auf Temperaturen von etwa   80-150 .    Zur Steigerung der Ausbeute ist es zweckmässig, dem Umesterungsgemisch eine geringe Menge eines Alkoholates, wie   Natriumäthylat,    zuzusetzen und den bei der   Umesterungsreaktion    gebildeten niedrigmolekularen Alkohol kontinuierlich abzudestillieren.



   Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung des Dimethyl  aminoäthylesters    der 4-Butylamino-2-oxy-ben  zoesäure,    welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel :
EMI3.2     
 eine Verbindung der Formel   Y CH2 CH2 Z,    in welchen Formeln   X,    Y und Z reaktions  fähige,    mit Ausnahme eines in einem dieser Reste enthaltenen   Sauerstoffatoms,    sich bei der Reaktion abspaltende Reste bedeuten, und Dimethylamin aufeinander einwirken lässt. 



   Beispiel :    15 g Äthylenoxyd    und 15 g Dimethylamin werden in wässeriger Lösung in der Kälte langsam vereinigt. Die erhaltene   Listing    wird destilliert, wobei zunächst eine dimethylaminhaltige Fraktion als Vorlauf übergeht. Das nachfolgende Destillat wird unter Zusatz von 100 g   36 /oiger    wässeriger Salzsäure einge  dampft.-10    g des erhaltenen salzsauren Äthanoldimethylamins und 20 g Thionylchlorid werden mit 100 cm3 Benzol versetzt und 11/2 Stunden auf   80-90     erwärmt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid des   1-Chlor-2-dimethylaminoäthans    aus.

   Das Kristallisat wird unter guter Kühlung mit   gesät-    tigter   Natriumearbonatlösung    versetzt, die   freigemachte    Base in Äther aufgenommen, die Lösung   mit-festem Kaliumcarbonat und    Natriumsulfat getrocknet und destilliert, wobei das l-Chlor-2-dimethylaminoäthan unter   750-mm-Hg-Druck    bei   109-110     als klares Öl übergeht.



   23,1 g Natriumsalz der   4-n-Butylamino-2-      oxy-benzoesäure    werden in 500 cm3 absolutem sekundärem Butylalkohol suspendiert und bei   80O    innerhalb von 2 Stunden unter Rühren 10,7g 1-Chlor-2-dimethylaminoäthan eingetropft. Nach weiterem   zweistündigem      Erhit-    zen filtriert man vom entstandenen Natriumchlorid ab und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der gebildete ölige Dimethylamino  äthylester    der   4-n-Butylamino-2-oxy-benzoe-    säure wird in   Isopropylchlorid    gelöst, die   Lö-    sung mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet.

   Nach   dem Ab-      dampfen    des Lösungsmittels wird der erhaltene ölige Ester in wenig Äthanol gelöst und unter Kühlung mit der bereehneten Menge äthylalkoholiseher Salzsäure versetzt. Das aus Wasser umkristallisierte   salzsaure    Salz schmilzt bei   157 .    Der Ester bildet ein Hydrat
Mol Kristallwasser) vom Schmelzpunkt   48 .   



     Das Monochlorhydrat    des Endstoffes soll für therapeutische Zwecke verwendet werden.



  Dieser Ester weist eine   starke anästhetisie-    rende Wirkung auf und   übertriff t'in seiner       Wirlung den bekannten p-n-Butylaminoben-      zoesäure-dimethylaminoäthylester    bei gleichzeitig wesentlich geringerer Giftigkeit als der bekannte Ester.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des Dimethyl aminoäthylesters der 4-Butylamino-2-oxy-ben- zoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel : EMI4.1 eine Verbindung der Formel T-CH2 CH2 Z, in welchen Formeln X, Y und Z reaktions fähige, mit Ausnahme eines in einem dieser Reste enthaltenen Sauerstoffatoms, sich bei der Reaktion abspaltende Reste bedeuten, und Dimethylamin aufeinander einwirken lässt.

   Der erhaltene 4-Butylamino-2-oxybenzoesäure- dimethylaminoäthylester stellt ein gelbliches Öl dar, das in verdünnten Säuren löslieh ist.

   Der Ester bildet ein Monochlorhydrat in Form weisser Kristalle (aus Wasser) vom Sehmelzpunkt 157 sowie ein Halbhydrat vom Selimelzpunkt 480.

   UNTERANiSPRÜCHE : l. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Butylamino 2-oxy-benzoesäure mit Dimetlivlaminoäthyl- alkohol unter Verwendung einer starken Säure als Kondensationsmittel verestert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprueh 1, dadureh gekennzeichnet, dass man die Veresterung in Gegenwart einer mit Wasser azeotrop destillierenden Zusatz- flüssigkeit durchführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Butylamino 2-oxy-benzoesäure in Gegenwart einer starken Säure als Kondensationsmittel mit einem p- Halogenäthylalkohol verestert und den ent standenen Halogenalkylester ansehliessend mit Dimethylamin umsetzt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Halogenalkylester unter Druck mit dem Amin umsetzt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Metallsalz der 4-Butylamino-2-oxy-benzoesäure mit einem Halogenester des Dimethylaminoäthylalkohols umsetzt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels und unter Druck erfolgt.

   7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man niedrigmole- kulare Ester der 4-Butylamino-2-oxy-benzoesäure mit Dimethylaminoäthylalkohol umestert.