CH643843A5 - Phenthiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue Phenthiazin-Derivate, io ein Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Präparate, welche die genannten Phenthiazin-Derivate enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind neue Phenthiazin-Derivate der allgemeinen Formel I 15
20
2-T rifiuormethyl-10-[3 -(4-/2-hydroxyäthy l/-piperazinyl-1 )-
propyl]-phenthiazin-3,5-dimethyl-phenoxy-isobuttersäure-
ester,
2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-1 )--
propyI]-phenthiazin-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propion-
säure-ester,
2-Trifluormethyl- 10-[3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-l)-propyl]-phenthiazin-(4-chlor-phenoxy)-isobuttersäure-ester, und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze - insbesondere Hydrochloride oder Fumarate - davon.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen sind mit einer Karbonsäure der allgemeinen Formel lila, Illb oder IIIc,
/CH273-N N-CH2-CH2-0-R 25
worin
R eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa, IIb oder Ile bedeutet.
IIa
CH-
0 - c - c-
CH, 0
IIb
CH-
0 - C - C - OH
ch3 0
[IIa
CH-
35
V
0
C - C - OH
40
45
ch3 0 IIIb
CH - C - OH
CH-, 0
CH30
IIIc
Ile
X Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Nitro bedeutet, und n 1,2 oder 3 ist,
wobei falls n für 2 oder 3 steht, die X Substituenten gleich oder verschieden sein können, und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Die « Alkylgruppen mit 1 -4 Kohlenstoffatomen» können geradkettig oder verzweigt sein (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isoprophyl, n-Butyl, t-Butyl usw.).
worin X und n die obige Bedeutung haben, gebildeten neuen 50 Ester des 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piper-azinyl-l)-propyl]-phenthiazins (weiterhin als «Flufenazin» genannt).
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit pharmazeutisch verträglichen 55 anorganischen Säuren (z.B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate) oder organischen Säuren (z.B. Äthansulfonate, Fumarate, Maleate, Succinate, Tartarate, Zitrate, Glukonate, Saccarinate usw.) gebildete Salze sein.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur 60 Herstellung von den neuen Phenthiazin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa, IIb oder Ile bedeutet, X Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Nitro bedeutet und n 1,2 oder 3 ist, wobei falls n für 2 oder 3 steht, 65 die X Substituenten gleich oder verschieden sein können, und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-1 )-propyl]-phenthiazin
643 843
oder dessen zur Esterbildung geeignetes reaktionsfähiges Derivat mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel lila, Illb oder IIIc (worin X und n die obige Bedeutung haben) oder mit einem zur Esterbildung geeigneten reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Säureadditionssalz die Base freisetzt.
Als zur Esterbildung geeignete reaktionsfähige Derivate des Flufenazins können vorteilhaft die Alkalimetallsalze (insbesondere Natriumsalze) oder aktive Ester (z.B. Chloride) eingesetzt werden. Als Carbonsäure der allgemeinen Formel lila, Illb oder IIIc können vorteilhaft die folgenden Carbonsäuren oder deren reaktionsfähige Derivate verwendet werden: Phenoxyisobuttersäure, Mono- oder Dimethylphen-oxyisobuttersäuren (z.B. 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- und 3,5-Dime-thylphenoxyisobuttersäure), Mono- und Di-t-butylphenoxy-isobuttersäuren (z.B. 4-t-Butylphenoxyisobuttersäure), Methyl-t-butylphenoxyisobuttersäuren, Mono- und Dichlor-phenoxyisobuttersäuren (z.B. 4-Chlorphenoxyisobutter-säure, 2,6-Dichlorphenoxyisobuttersäure und 2,3-Dichlor-phenoxyisobuttersäure), 4-Nitrophenoxyisobuttersäure, 1-oder 2-Naphthoxyisobuttersäure, Mono- und Dimethyl-naphthoxyisobuttersäuren, Mono- und Di-t-butylnaphthoxy-isobuttersäuren, Methyl-t-butylnaphthoxyisobuttersäuren und ähnliche Carbonsäuren, sowie die 2-(6-Methoxy-2-naph-thyl)-propionsäure.
Als zur Esterbildung geeignete reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel lila, Illb oder IIIc können die üblichen Säurederivate, z.B. Alkalisalze (wie Natrium- oder Kaliumsalze), Säurehalogenide (vorteilhaft Säurechloride), Säureanhydride, Säureazide, aktive Ester usw. eingesetzt werden. Die Säurechloride haben sich als besonders vorteilhafte Acylierungsmittel erwiesen. Die Este-rifizierung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium kann z.B. Benzol, Toluol, Chloroform, Dichloräthan usw. verwendet werden.
Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze und die Freisetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren Säureadditionssalzen erfolgt nach an sich bekannten Methoden der Chemie.
Der Ausgangsstoff der Formel IIIc ist bekannt [J.T. Har-rison, B. Levis, P. Nelson, W. Rooks: J. Med. Chem. 13,203 (1970)]. Die als Ausgangsstoff verwendeten Aryloxyiso-buttersäuren sind teilweise bekannt; die neuen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln lila und Illb können aus dem entsprechenden Phenol oder Naphthol in an sich bekannter Weise hergestellt werden [Bargellini: Gazz. Chim. Ital. 36,334 (1906)]. Die zur Esterbildung geeigneten reaktionsfähigen Drivate dieser Säuren können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Säurechloride können z.B. aus den entsprechenden Carbonsäuren mit Thio-nylchlorid hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete, inerte, pharmazeutisch annehmbare, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten. Als Träger kann man z.B. Kalciumkarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Stärke, Mannit. Cellulose, Wasser, Gelatine, Benzylalkohol, Sesamöl usw. verwenden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragées, Suppositorien usw.) oder flüssiger Form (z.B. Injektionen, Suspensionen, Sirup usw.) formuliert werden. Als vorteilhafte Formulierungen können die folgenden Präparate erwähnt werden: als Injektionspräparate verzögerter Wirkung 2-5%ige Lösungen der Ester-Basen der allgemeinen Formel I in Sesamöl oder Erdnussöl; als oral verabreichbare Zubereitungen Tabletten mit einem Difu-marat-Wirkstoffgehalt von 0,25-10 mg; als Injektionszubereitungen 0,25-0,5%ige wässrige Lösungen der wasserlöslichen Salze; weiterhin Sirupe und Lösungen mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 0,1 %.
Die Herstellung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze sind wertvolle Neuroleptika welche die neuroleptische Wirkung des bekannten Flufenazins und dessen bekannten Ester übertreffen. Mehrere Ester des Flufenazins sind bekannt. Es wurden verschiedene Fettsäureester [H.L. Yale und F. Sowinski, J. Am. Chem. Soc. 82,2039 (1960); H.L. Yale, A.I. Cohen und F. Sowinski, J. Med. Chem. 6,347 (1963)], mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure gebildete Ester [L. Toldy, I. Tóth und J. Borsy, Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 43, 253 (1965)]und l-Adamantan-carbonsäureester[H.L. Yale, J. Med. Chem. 20,302 (1977)] beschrieben.
Die Wirkungsdauer der neuroleptischen Wirkung der obigen Ester wurde durch Injizierung deren ölischer Lösungen geprüft. Als vorteilhaftester Vertreter dieser Verbindungsgruppe wurde das Flufenazindekanoat in der Pharmazie verwendet [J.E. Groves, M.R. Mandel, Arch. Gen. Psy-chiatry 32, 893 (1975)]. Diese Verbindung übt ihre neuroleptische Wirkung in der Humantherapie, wenn in Form einer mit Sesamöl gebildeten Lösung injiziert, 3-4 Wochen aus. Über den Adamantancarbonsäureester wurden in Tierversuchen erhaltene ähnliche Ergebnisse berichtet. Andere Ester (z.B. das Önanthat) zeigen eine kürzere Wirkungsdauer (etwa 1-2 Wochen), das Acetat hat eine, mit deren der Base identische Wirkungsdauer. Über die biologische Wirkung von anderen Estern wurde in der Literatur überhaupt nichts erwähnt.
Es folgt aus dem Obenangeführten, dass die Esterifizie-rung an sich nicht unbedingt Vorteile ergibt; bei ähnlichen Verbindungen sind sogar solche Angaben bekannt, welche zeigen, dass die Ester die neuroleptische Wirkung der Grundverbindung überhaupt nicht besitzen [H.L. Yale, J. Med. Chem. 20,304,7. Bemerkung (1977)].
Es ist also offensichtlich, dass die biologischen Eigenschaften der Ester in einer nicht voraussehbaren, bei jedem Ester individuellen Weise auftreten. Wir haben überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemässen neuen Flu-fenazin-ester der allgemeinen Formel I Neuroleptika starker Wirkung sind, d.h. sie verfügen über die, für die Phenthiazin-struktur charakteristische motilitätaktivität-herabsetzende (SMS), narkosepotenzierende, den bedingten Reflex hemmende, die durch Apomorfin hervorgerufene Speierei antagonisierende und kataleptische Wirkung. Unsere obige Erkenntnis ist auf Grund der Obenangeführten überraschend. Wir haben weiterhin mit Überraschung festgestellt, dass die Wirkung der neuen Ester der allgemeinen Formel I sowohl bei Injizierung deren öligen Lösungen verzögert, als auch bei oraler Verabreichung der Salze und Injizierung der Lösungen der lösbaren Salze, als auch bei Anwendung deren Lösungen oder Sirupe auftritt. Es ist noch zu bemerken, dass die letzteren Anwendungsformen bei Flufenazinestern bisher unbekannt waren. Überdies - wie aus den nachstehenden Tabellen hervorgeht - sind die biologischen Merkmale der Verbindungen der allgemeinen Formel I vorteilhafter/als die des bekannten Flufenazin-dekanoats bzw. Flufenazins.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5 643 843
Tabelle I
Hemmung des bedingten Abwehrreflexes (CAR) an Ratten in Shuttle-Box
Test-Verbindung °/o-ige Verminderung von CAR nach Verabreichung einer einzigen i.m. Dosis von 10 mg/kg
5 h I.Woche 2. Woche 3. Woche 4. Woche
Flufenazin-3,5-dimethylphenoxyisobutter-
-97*
-94
-77
-19
-17
säureester in Sesamöl
Flufenazin-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propion-
-98*
-96*
-98*
-28
-20
säureester in Sesamöl
Flufenazin-(4-chlorphenoxy)-isobuttersäure-
-91*
-80*
-47
-25
-15
ester in Sesamöl
Flufenazin-dekanoat in Sesamöl
-98*
-79*
-49
-24
-26
*p < 0,001
p: statistische Signifikanz (U. Graf, K. Stange, H. I.Henning: Formeln und Tabellen der mathematischen Statistik, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1966, Seiten 77-78)
Tabelle II
Antagonisierung der durch Apomorfin hervorgerufenen Speierei an Hunden Tebt-Verbindung %-ige Hemmung der Speierei nach Verabreichung einer einzigen i.m. Dosis von 5mg/kg
5 h 1. Woche 2. Woche 3. Woche 4. Woche 5. Woche 6. Woche 7. Woche
Flufenazin-3,5-dimethylphenoxyisobuttersäure-
100
100
100
100
66
66
50
34
ester in Sesamöl
Flufenazin-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propion-
100
100
100
100
100
66
50
34
säureester in Sesamöl
FIufenazin-(4-chlorphenoxy)-isobuttersäureester
100
100
100
100
100
100
75
75
in Sesamöl
Flufenazin-dekanoat in Sesamöl
100
100
100
66
66
66
34
0
Es geht aus Tabelle I hervor, dass bei der Bestimmung der Hemmung der bedingten Reflexe (CAR) an Ratten an die für diesen Test massgebende zweite Woche sowohl der3,5-Dime-thylphenoxyisobuttersäureester als auch der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäureester dem bekannten Flufenazin-dekanoat überlegen sind und der 4-Chlorphenoxyisobutter-säureester die Wirksamkeit der Referentverbindung erreicht. Dasselbe wurde an Hunden festgestellt (Tabelle II); die neuen Ester der allgemeinen Formel I haben auch an die dritte Woche die durch Apomorfin hervorgerufene Speierei stärker gehemmt als das bekannte Flufenazin-dekanoat, und die Wirkungsdauer der neuen Verbindungen war auch länger als die der bekannten Verbindung.
Die Salze der neuen Ester der allgemeinen Formel I - vorteilhaft die Fumarate - sind oral gut absorbierbar und reduzieren, die spontane motorische Aktivität (SMA) und den bedingten Abwehrreflex in gleichem Masse wie das Flufen-azin (siehe Tabellen III und IV).
Die kataleptische Wirkung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen ist auch mit der des Flufenazins identisch (siehe Tabelle V). Wenn man gerücksichtigt dass die Dosen des in der Tabelle III-V vorkommenden Flufenazin-dihy-drochlorids und der erfindungsgemässen neuen Flufenazine-sterdifumarate auf den Base-Gehalt der Salze bezogen sind, ist es ersichtlich, dass die erfindungsgemässen neuen Verbindungen durch Einführung einer 0,6-0,7-fachen Menge von Flufenazin die gleiche Wirkung wie mit 1 Teil Flufenazin selbst erreichen und ihre Toxizität auch günstig ist.
45
Tabelle III
Hemmung der spontanen motorischen Aktivität (SMA) an Mäusen in Animex-Apparat
Test-Verbindung %-ige Verminderung von SMA nach Verabreichung einer p.o. Dosis von 10 mg/kg lh 2 h 3 h 24 h 48 h 72 h
Flufenazin-3,5-dimethylphenoxyisobuttersäure-
-76*
-85*
-87*
- 8
- 6
- 5
ester-difumarat
Flufenazin-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propion-
1
OO
oo
*
-97*
-86*
-11
+ 2
+ 6
säureesterdifumarat
Flufenazin-(4-chlorphenoxy)-isobuttersäureester-
-80*
-92*
-92*
-
-
-
difumarat
Flufenazin-dihydrochlorid
-94*
-96*
-98*
-14
+ 13
-16
*p < 0,001
643843
6
Tabelle IV
Hemmung des bedingten Abwehrreflexes (CAR) an Ratten in Shuttle-Box Test-Verbindung %-ige Verminderung von CAR nach Verabreichung einer p.o. Dosis von 10 mg/kg lh 24h 48h 72h
Flufenazin-3,5-dimethylphenoxyisobuttersäureester-
-96*
-89*
-33
-11
difumarat
Flufenazin-2-(6-methoxy-2-nephthyI)-propionsäure-
-88*
OO
1
-18
- 5
ester-difumarat
Flufenazin-(4-chlorphenoxy)-isobuttersäureester-
-96*
-93*
-35
- 5
difumarat
Flufenazin-dihydrochlorid
-97*
-96*
-26
- 5
*p < 0,001
Tabelle V
Kataleptische Wirkung und akute Toxizität an Mäusen bzw. Ratten
Test-Verbindung
Katalepsie EDso mg/kg p.o. an Mäusen
AkuteToxizität LDso mg/kg p.o. an Mäusen
1 h
3h
6h
24 h
48 h
24 h
Flufenazin-3,5-dimethylphenoxyisobutter-
5,9
5,6
5,2
4,7
>25,0
>400,0
säureester-difumarat
Flufenazin-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-
8,2
4,1
3,4
13,0
>25,0
>400,0
propionsäureester-difumarat
Flufenazin-(4-chlorphenoxy)-isobutter-
7,0
4,9
4,3
11,0
>25,0
>400,0
säureester-difumarat
Flufenazin-dihydrochlorid
12,5
2,1
3,7
5,9
>12,5
>400,0
Test-Verbindung in Sesamöl
Katalepsie EDso mg/kg i.m. an Ratten
AkuteToxizität LDsu mg/kg i.m. an Ratten
5h
24 h
48 h
72 h
7 Tage
24 h
Flufenazin-3,5-dimethylphenoxyisobutter-
10,0
4,5
20,0
32,0
82,0
>200
säureester-difumarat
Flufenazin-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-
12,5
16,0
34,0
34,0
>80,0
>200
propionsäureester-difumarat
Flufenazin-dekanoat
8,0
15,0
31,0
35,0
>80,0
>200
Weitere Einzelheiten unserer Erfindung sind den folgenden Beispielen zu entnehmen; der Schutzumfang soll jedoch keinesfalls auf diese Beispiele eingeschränkt werden.
Beispiel I
Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxy äthyl/-piperazinyl-1 )-propyl]-phenthiazin-(3,5-dimethylphenoxy)-isobuttersäure-ester a) Herstellung der rohen Esterbase
21,7 g 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piper-azinyl-l)-propyl]-phenthiazin werden in 180 ml Dichlor-äthan gelöst. Der Lösung werden 15 ml Triäthylamin zugegeben und das Gemisch wird unter Rühren und Kühlung mit eiskaltem Wasser innerhalb einer halben Stunde mit 15,7 g 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid in mehreren Portionen vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und danach 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird eine Nacht stehengelassen, das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert und das Filtrat mit 180 ml einer 7%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Dichloräthan unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 32 g der rohen Esterbase erhalten.
b) Herstellung des Difumarats
Die nach der Verfahrensstufe a) hergestellte rohe Base wird 45 in einer Lösung von 14,8 g Fumarsäure in 250 ml 96%-igem Äthanol bei Siedetemperatur gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle geklärt und eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abge-nutscht, mit 50 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Es so werden 24,4 g des bei 156-158°C schmelzenden Difumarats erhalten. Der Schmelzpunkt nach Umkristallisierung aus einer siebenfachen Menge Äthanol beträgt 158-160°C.
c) Herstellung der Base aus dem Difumarat
55 20 g des nach der Verfahrensstufe b) hergestellten Difumarats werden in einem Gemisch von 100 ml Äther (anstelle von Äther kann auch Chloroform oder Dichloräthan eingesetzt werden) und 100 ml einer 10%-igen wässrigen Kaliumkarbonat-Lösung unter Schütteln gelöst. Die organische Phase so wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 11 g der Esterbase erhalten.
d) Herstellung des Dihydrochlorids
65 18g der nach der Verfahrensstufe c) hergestellten Base werden in 40 ml Äther gelöst und ein Gemisch von absolutem Äthanol und Salzsäure wird zugegeben bis das Reaktionsgemisch auf Kongo eine saure Reaktion zeigt. Die ausgeschie
7
643843
denen Kristalle werden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es werden 13 g des Dihydrochlorids erhalten. F.: 130-131 °C (unter Zersetzung).
Die als Ausgangsstoff verwendete neue 3,5-Dimethylphen-oxy-isobuttersäure bzw. das entsprechende Säurechlorid kann wie folgt hergestellt werden:
54,8 g 3,5-Dimethylphenol werden in 340 ml Aceton gelöst. Der Lösung werden 94,8 g körniges Natriumhydroxid zugegeben, wonach dem erhaltenen heterogenen Gemisch 44,1 ml Chloroform tropfenweise unter Kühlung und Rühren innerhalb einer Stunde zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, das überschüssige Aceton unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 600 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit 5 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Das ausgeschiedene Öl wird in 300 ml Chloroform gelöst, die abgetrennte organische Phase dreimal mit je 120 ml einer 7%-igen wässrigen Natriumhydrogenkarbonat-Lösung ausgeschüttelt und die wässrige Phase mit 5 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die ausgeschiedene freie Säure wird in 130 ml Chloroform aufgenommen, die abgetrennte Chloroform-Phase mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Unter Stehen werden 56,3 g eines kristallinen Produktes erhalten. F.: 54-60°C. Nach Umkristallisie-rung aus einer anderthalbfachen Menge von Petroläther wird die bei 63-64°C schmelzende reine 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäure erhalten. Zur Herstellung des Säurechlorids ist jedoch auch das Rohprodukt geeignet.
30 g der obigen 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäure werden in 150 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst. Nach Zugabe von 48 ml Thionylchlorid wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 20 g des 3,5-Dimethylphen-oxy-isobuttersäurechlorids erhalten. Siedepunkt: 115-119°C/0,6-0,8 Hgmm.
Beispiel 2
Herstellung von 2-Trifluormethyl- 10-[3-(4-/2-hydroxy-äthyl/-piperazinyl-1 )- propyl]-phenthiazin-2,5-dimethylphen-oxy-isobuttersäureester-difumarat
Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass anstatt 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid das 2,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid verwendet wird. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumaratbei 152-154°C.
Die als Ausgangsstoff verwendete neue 2,5-Dimethylphen-oxy-isobuttersäure wird in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 1 hergestellt mit dem Unterschied, dass anstatt
3.5-Dimethylphenol das 2,5-Dimethylphenol eingesetzt wird. F.: 98-100°C. Aus dem erhaltenen Produkt wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise das 1,5-Dimethylphenoxy-iso-buttersäurechlorid erhalten. Siedepunkt: 100-108°C/0,6-l Hgmm.
Beispiel 3
Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxy-äthyl/-piperazinyl-l)-propyl]-phenthiazin-2,6-dimethylphen-oxy-isobuttersäureester-difumarat
Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass anstatt 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid das
2.6-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid verwendet wird. Nach Umkristallisierung aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol (3:1 ) schmilzt das erhaltene Difumarat bei 136-138°C.
Die aus Ausgangsstoff verwendete neue 2,6-Dimethylphen-oxy-isobuttersäure wird in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt, mit dem Unterschied, dass anstatt 3,5-Dimethylphenol das 2,6-Dimethylphenol verwendet wird. Aus dem erhaltenen Rohprodukt wird das 2,6-Dimethylphenoxy-isobuttersäu-rechlorid wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt mit dem Unterschied, dass nach dem Erhitzen zu Siedetemperatur das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert werden, der Rückstand in Benzol gelöst und das Benzol unter vermindertem Druck entfernt wird. Das so erhaltene rohe Säurechlorid wird weiterverarbeitet.
Beispiel 4
Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxy-äthyl/-piperaziny 1-1 )-propyl]-phenthiazin-phenoxyiso-buttersäureester-difumarat
Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass man anstatt 3,5-Dimethoxyisobuttersäurechlorid das bekannte Phenoxyisobuttersäurechlorid [C.A. Bischoff, Ber. 33,934 (1900)] verwendet. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumarat bei 152-154°C.
Beispiel 5
Herstellung von 2-Trifluormethyl- 10-[3-(4-/2-hydroxy-äthyl/-piperazinyl-1 )- propyl]-phenthiazin-4-chlorphenoxyiso-buttersäureester-difumarat
Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass man anstatt 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechIorid das bekannte 4-Chlorphenoxy-isobuttersäurechlorid [DJ.
Osborne und R.L. Wein, Science 114,92 ( 1951 )] verwendet. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumaratbei 164-166°C.
Aus dem Difumarat wird die Base nach der im Beispiel lc) beschriebenen Methode freigesetzt. F.: 54-56°C.
Beispiel 6
Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxy-äthyl/-piperazinyl-l)-propyl]-phenthiazin-2,6-dichlorphen-oxy-isobuttersäureester-difumarat
Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass man anstatt 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid das 2,6-Dichlorphenoxy-isobuttersäurechlorid verwendet. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumarat bei 160-162°C.
Die als Ausgangsstoff verwendete neue 2,6-Dichlorphen-oxy-isobuttersäure wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Weise hergestellt, mit dem Unterschied, dass anstatt 3,5-Dimethylphenol das 2,6-Dichlorphenol verwendet wird. Aus dem erhaltenen Rohprodukt wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode das 2,6-Dichlorphenoxy-isobuttersäu-rechlorid erhalten. Siedepunkt: 120-126°C/1-1,5 Hgmm.
Beispiel 7
Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxy-äthyl/-piperazinyl-1 )-propyl]-phenthiazin-2,3-dichlorphen-oxy-isobuttersäureester-difumarat
Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass anstatt 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid das neue 2,3-Dichlorphenoxy-isobuttersäurechlorid verwendet wird. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumaratbei 154-156°C.
Die als Ausgangsstoff verwendete 2,3-DichIorphenoxy-isobuttersäure wird in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt mit dem Unterschied, dass anstatt 3,5-Dimethylphenol das 2,5-Dichlorphenol verwendet wird. F.: 94-96°C. Aus diesem Produkt wird nach der in Beispiel 1 angegebenen Methode s
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das 2,3-Dichlorphenoxy-isobuttersäurechlorid hergestellt. Siedepunkt: 120-124°C/0,4-0,6 Hgmm.
Beispiel 8
Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxy-äthyl/-piperazinyl-1 )-propyl]-phenthiazin-4-nitrophenoxy-isobuttersäureester-difumarat
Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass anstatt 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid das bekannte 4-Nitrophenoxy-isobuttersäurechlorid [C.A. Bischoff, Ber. 33,1601 (1900)] verwendet wird. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumarat bei 170-172°C.
Beispiel 9
Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxy-äthyl/-piperazinyl-l)-propyl]-phenthiazin-l-naphthoxy-iso-buttersäureester-difumarat
Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass anstatt 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid das bekannte l-Naphthoxy-isobuttersäurechlorid(Frdl. 4,105) verwendet wird. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumarat bei 149-151 °C.
Beispiel 10
Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxy-äthyl/-piperazinyl-l)-propyl]-phenthiazin-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäureester-difumarat
Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass anstatt 3,5'-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid das bekannte 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäurechlorid [J.T. Harrison et al., J. Med. Chem. 13,203 (1970)] verwendet wird. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumarat bei 152-154°C. Die gereinigte Esterbase kann nach der Methode gemäss Beispiel lc) hergestellt werden.
Beispiel 11
Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxy-äthy 1/-piperazinyl-1 )-propyl]-phenthiazin-4-t-buty 1-phen -oxy-isobuttersäureester-difumarat
Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass anstatt 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid das 4-t-Butyl-phenoxy-isobuttersäurechlorid verwendet wird. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumaratbei 160-162°C.
Aus der bekannten 4-t-Butyl-phenoxy-isobuttersäure [W.G.M. Jones et al., britisches Patent Nr. 860.303] wird das als Ausgangsstoff eingesetzte 4-t-Butyl-phenoxy-isobutter-säurechlorid gemäss Beispiel 1 hergestellt mit dem Unterschied, dass nach dem Erhitzen auf Siedetemperatur das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Benzol gelöst und das Benzol unter vermindertem Druck entfernt wird.
Das so erhaltene rohe Säurechlorid wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
In Analogie zu den früheren Beispielen werden die folgenden Ester hergestellt:
2,4,6-Trimethylphenoxy-isobuttersäureester,
2,6-di-t-Butyl-4-methyl-phenoxy-isobuttersäureester,
Methyl-naphthoxy-isobuttersäureester,
Dimethyl-naphthoxy-isobuttersäureester,
Methyl-t-butyl-naphthoxy-isobuttersäureester,
di-t-Butyl-naphthoxy-isobuttersäureester.
Beispiel 12
Herstellung eines pharmazeutischen Präparates Als Ausgangsstoff wird der 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-l)-propyl]-phenthiazin-4-chlor-phenoxy-isobuttersäureester in Form der Base verwendet.
Depot-Injektion:
Wirkstoff (Base) 30 mg
Benzylalkohol 12mg
Sesamöl* ad 1 ml
* Entsprechend der Qualität von DAB.7-BRD, Paragraph «Öl für Injektionszwecke».
Beispiel 13
Herstellung eines pharmazeutischen Präparates Wirkstoff: 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxyäthyl/--piperazinyl-l)-propyl]-phenthiazin-3,5-dimethylphenoxy-isobuttersäureester in Form der Base oder des Difumarats a) Depot-Injektion:
Wirkstoff (Base) 25 mg
Benzylalkohol 12 mg
Sesamöl (BP 73) ad 1,0 ml b) Tabletten bl) Wirkstoff (Difumarat) 1,369 mg
(Wirkstoffgehalt entspricht 1 mg Base) Mannit 5 mg
Mikrokristalline Cellulose 93,7 mg
Durchschnittliches Tablettengewicht: 100,0 mg b2) Wirkstoff (Difumarat) 3,424 mg
(Wirkstoffgehalt entspricht 2,5 mg Base) Mannit 5 mg
Mikrokristalline Cellulose 91,6 mg
Durchschnittliches Tablettengewicht: 100,0 mg
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in der Humantherapie bei Erwachsenen in täglichen Dosen von 1,5 bis 120 mg verabreicht. Die vorteilhafte tägliche Dose des 2-Trifluormethyl-I0-[3-(4-/2-hydro-xyäthyl/-piperazinyl-l)-propyl]-phenthiazin-3,5-dimethyl-phenoxy-isobuttersäureester-difumarats beträgt 6-11 mg.
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B
Claims (10)
- 6438432PATENTANSPRÜCHE 1. Phenthiazin-Derivate der allgemeinen Formel I,können, und Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxy-äthyl/-piperazinyl-l)-propyl]-phenthiazin oder dessen zur Esterbildung geeignetes reaktionsfähiges Derivat mit einer s Carbonsäure der allgemeinen Formel Illa, Illb oder IIIc,CH10/CH273-E i;J-CHo-CKo-0-RxA/\ /( 3-o - c - C - OH lilaI IICiL, 0worinR eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa, IIb oder Ile bedeutet,CH-,0 - C - C -ch3 0CH-V0c -CH3 0 IIbC1Ï - G -CII30CH30IleX Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Nitro bedeutet und n 1,2 oder 3 ist,wobei falls n für 2 oder 3 steht, die X Substituenten gleich oder verschieden sein können, und Säureadditionssalze davon.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa, IIb oder Heist, X Wasserstoff, Methyl, t-Butyl, Chlor oder Nitro ist und n für 1,2 oder 3 steht, wobei falls n für 2 oder 3 steht, die X-Substituenten gleich oder verschieden sein können.
- 3. 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piper-azinyl-1 )-propyl]-phenthiazin-3,5-dimethylphenoxy-iso-buttersäureester, 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxy-äthyl/-piperazinyl-l)-propyl]-phenthiazin-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäureester, 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperaziny 1-1 )-propy l]-phenthiazin-4-chlor-phenoxy-isobuttersäureester, und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze - insbesondere Hydrochloride oder Fumarate - davon, als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Phenthiazin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa, IIb oder Ile bedeutet, X Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Nitro bedeutet und n 1,2 oder 3 ist, wobei falls n für 2 oder 3 steht, die X-Substituenten gleich oder verschieden sein
- X.nIIa25Uli-,I J-0 - c - C - OH' J! Illb ch3 0CH - C - 011CH30CIi30IIIc worin X und n die obige Bedeutung haben, oder mit einem zur Esterbildung geeigneten reaktionsfähigen Derivat davo.i umsetzt, und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt3s oder aus einem Säureadditionssalz die Base freisetzt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Esterbildung geeignetes reaktionsfähiges Derivat des 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxyäthyl/-pi-perazinyl-l)-propyl]-phenthiazins ein Alkaliderivat - insbe-40 sondere Natriumderivat - oder einen aktiven Ester - insbesondere Chlorid - verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5 dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Esterbildung geeignetes reaktionsfähiges Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel45 lila, Illb oder IIIc ein Alkalisalz, Säurehalogenid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, Säureazid oder einen aktiven Ester - insbesondere ein Säurechlorid - verwendet.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-6 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rso eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa, IIb oder Ile ist, X Wasserstoff, Methyl, t-Butyl, Chlor oder Nitro ist und n für 1,2 oder 3 steht, wobei falls n für 2 oder 3 steht, die X-Substituenten gleich oder verschieden sein können, und Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die55 entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-1 )-propyl]-phenthiazin-3,5-dimethylphenoxy-isobuttersäure-ester, 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piper-60 azinyl-1 )-propyl]-phenthiazin-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäureester, 2-Trifluormethyl-10-[3-(4-/2-hydroxy-äthyl/-piperazinyl-1 )-propyl]-phenthiazin-4-chlorphenoxy-isobuttersäureester und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen - insbesondere Hydrochloriden oder65 Difumaraten - davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.
- 9. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allge3643 843meinen Formel I (worin R, X und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte pharmazeutisch annehmbare, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.Eine vorteilhafte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jene Derivate in welchen R eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa, IIb oder Ile ist; X Wasserstoff, Methyl, t-Butyl, Chlor oder Nitro ist und n für 1,2 s oder 3 steht, wobei falls n für 2 oder 3 steht, die X-Substi-tuenten gleich oder verschieden sein können.Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Derivate:
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|---|---|---|---|
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