Verfahren zur Herstellung von Glycocyamin.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von in a-Stellung mit dem Guanidylrest substituierten Fettsäuren bekannt. So wird beispielsweise Glycocyamin (auch Gua- nidylessigsäure genannt) durch Erhitzen von Guanidinearbonat mit Glyein unter Abspaltung von Wasser und Kohlendioxyd hergestellt. Ferner kann das Glycocyamin auch durch Umsetzung von Glyein mit Cyanamid in Gegenwart von Ammoniak oder durch Umsetzung von freiem Guanidin mit einer Halo genessigsäure oder einem Ester einer solchen herDestellt werden.
Die erste Reaktion liefert geringe Ausbeu- ten an Glycocyamin, die im allgemeinen zwischen 25 und 40 /o liegen. Für die zweite Reaktion werden als maximale Ausbeuten 60 bis 65% angegeben. Die Ausbeute für die dritte lteaktion wird mit etwa 60 ouzo angegeben.
Die Durchführbarkeit des dritten Verfahrens ist dadureh besehränkt, dass es einerseits schwie- rig ist, freies Guanidin in praktisch wasserfreiem Zustand zu erhalten, und anderseits die freie Base in wässriger Losung sehr unbeständig ist, im Gegensatz zu ihren Salzen, wie z. B. dem Guanidinhydroehlorid, die leieht zugänglieh sind und ohne Zersetzung in wässeriger Losung verwendet werden kön nen..
Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von in a-Stellung mit dem Guani dylrest [-NH-C ( : NH) NH2] substituierten Fettsäuren gefunden, das die Unzulänglich- keiten und Nachteile der bisher angewendeten Verfahren nicht mehr aufweist und hohe Ausbeuten an reinen a-Guanidylfettsäuren zu erzielen erlaubt. Bei diesem Verfahren wird ein Guanidinsalz in einem flüssigen Reak- tionsmedium mit einer Halogenfettsä. ure und einem Alkalihydroxyd zur Reaktion gebracht.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Glycocyamin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dal3 man ein Additionssalz des Guanidins mit einer Säure und ein Alkalihydroxyd in einem flüssigen Medium miteinander mischt und alsdann bei einer Temperatur von 0-60 C Chloressigsäure zur Einwirkung bringt.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens trägt man zweckmässigerweise Na triumhydroxyd-oder Kaliumhydroxydgrana- lien in ein flüssiges Medium, das bereits das Additionssalz des Guanidins, wie z. B. Guanidinhydrochlorid, Guanidinsulfat oder Guani dinnitra.
t, enthält, ein, rührt das erhaltene Gemisch während etwa 1/2-11/2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 5-30 C, vorzugsweise von etwa 15-25 C, versetzt alsdann das kalte Gemisch mit Chloressigsäure, hält die Temperatur des Reaktionsgemisches wäh- rend der Zugabe der Chloressigsäure zwisehen etwa 5 und 30 C, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 25 C, und rührt hierauf bei etwa 0-60 C, vorzugsweise bei etwa 35-400 C, bis die Reaktion praktisch beendet ist, das heisst während etwa 6-12 Stunden, worauf Mol eines Alkalihydroxyds ein und rührt während etwa 0, 5-1, 5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 5-30 C,
am besten zwischen etwa 15 und 25 C. Man versetzt alsdann das erhaltene Gemiseh mit etwa 0, 25-1, 0 Mol Chloressigsä, ure, wobei man da. fur Sorge trägt., dass die Temperatur während der Zugabe nicht über 30 C steigt. Die Temperatur wird vorzugsweise zwischen etwa 20 und 25 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während mindestens 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa 5-60 C, vorzugsweise von etwa 35-40 C, gerührt. Die festen Bestandteile werden dann vom Losungsmittel abge- trennt. Das letztere kann dann wieder verwendet werden.
Der vom Losungsmittel abgetrennte Niedersehlag, bestehe-nd aus einem Ge misch von Alkalisalz und Glycocyamin, wird bei Raumtemperatur mit einem Lösungsmit- tel, wie z. B. Wasser, einem Wasser-Methanol- Gemisch oder einem andern Lösungsmittel oder Losungsmittelgemisch, in welchem der eine der festen Bestandteile gut löslieh, der andere hingegen praktisch unlöslich ist, aus- gelaugt. Es wird vorzugsweise ein Lösungs- mittel verwendet, in welehem das Glycocyamin unlöslieh ist, und das reine Glycocyamin von der Losung des Salzes abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und getroeknet.
Gute Resultate ergibt auch folgende Arbeitsweise : Man suspendiert etwa 0, 25-1, 0 Mol Guanidinearbonat in einem Lösungsmit- tel, wie z. B. Äther, versetztdas Gemisch mit etwa 0, 25-1, 0 Mol Schwefelsä. ure und rührt so lange, bis die Entwicklung von Kohlendioxyd aufhört. Man versetzt mit etwa 1, 4 bis 4 0 Mol Natnumhydroxydgranalien und rührt das erhaltene Gemiseh während etwa 1 Stunde bei etwa 15-25 C. Das erhaltene Gemisch wird langsam mit etwa 0, 25-1, 0 Mol Chloressigsäure versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird während der Zugabe der Chlor essigsäure zwischen etwa 20 und 25 C gehalten.
Die Temperatur wird anschliessend während mindestens 6, vorzugsweise 8-12, Stunden zwischen etwa 35 und 40 C geha-lten. Als dann ist die Reaktion praktiseh beendet. Das erhaltene Gemisch wird nun filtriert und das man das Glycocyamin aus dem Reaktionsge- miseh isoliert.
Die Reaktion kann in verschiedenen Aussi- gen Medien ausgeführt werden. Es werden höhere Ausbeuten an Glycocyamin erhalten, wenn eine Flüssigkeit verwendet wird, in welcher das Alkalihydroxyd praktisch unlöslich ist. Wird die Reaktion beispielsweise in Was ser ausgeführt, in welchem das Alkalimetall- hydroxyd loslich ist, so sind die Ausbeuten an Glycocyamin kleiner als bei Verwendung von Aceton, Äther, Methylenchlorid oder andern organischen Losungsmitteln, in welchen das Alkalimetallhydroxyd praktisch unlöslich ist, sofern nieht ein S ; bersehuss an Alkalihydroxyd verwendet wird.
Man verwendet deshalb vorzugsweise ein organisches Losungsmittel, insbesondere Aceton, Äther oder Methylenehlorid. In diesem Fall erhält man einen Niedersehlag, der aus einem Gemisch von Alkalisalz und Glyco- eyamin besteht. Das Glycoeyamin kann durch ituslaugen des Niedersehlages mit einer Flüs- sigkeit, in welcher der eine Bestandteil gut loslich, der andere Bestandteil hingegen prak- tisch unlöslich ist, isoliert werden.
Wird beispielsweise Kaliumhydroxyd und Guanidin- hydrochlorid verwendet, so sind die Bestandteile des festen Reaktionsproduktes das Glyco eyamin und Kaliumehlorid. Wird das Ge mise. mit Wasser, 50 %igem Methanol oder einem ähnlichen Lösungsmittel versetzt, so löst sich das Kaliumehlorid. Der Rüekstand, der von der Lösung abgetrennt wird, besteht aus reinem Glycocyamin.
Man verwendet wie gesagt vorzugsweise Guanidinhydrochlorid,-sulfat oder-nitrat, am besten das Hydrochlorid. Man kann aber auch z. B. von Guanidinearbonat ausgehen und dieses zunächst durch Zusatz von Schwefelsäure oder Salzsäure in das Sulfat oder Hydroehlorid überführen.
Im einzelnen geht man z. B. wie folgt vor : Man trägt in ein organisches Losungsmittel, wie z. B. Aceton, etwa 0, 25-1, 0 Mol eines Guanidinsalzes einer einbasisehen Säure oder etwa 0, 125-0, 5 Mol eines Guanidinsalzes einer zweibasisehen Säure und etwa 0, 50-2, 0 Glycocyamin in der oben beschriebenen Weise aus dem Filterkuchen isoliert.
Ferner kann man auch wie folgt vorgehen :
Man trägt etwa 1, 0 Mol Guanidinhydroehlorid und etwa 2, 0 Mol Kaliumhydroxyd- granalien in etwa 600-800 cm3 3Aceton ein und. rührt das Gemisch während etwa 1 Stunde bei etwa 15-25 C. Das erhaltene Gemisch wird langsam mit etwa 1, 0 Mol Chloressigsäure versetzt. Während der Zugabe der Chloressigsäure wird die Temperatur des Gemisches zwischen etwa 20 und 25 C gehalten. Die Temperatur wird anschliessend während mindestens 6, vorzugsweise etwa 8 bis 12 Stunden zwischen etwa 35 und 40 C gehalten. Dann wird das Gemisch filtriert.
Der erhaltene Niedersehlag von Kaliumehlorid und Glycocyamin wird mit so viel 50 /oigem Methanol behandelt, dass alles Kaliumehlorid gelöst wird. Das Glycocyamin, das in wässriger Methanollösung unlöslich ist, wird gewaschen und getrocknet. Das Produkt besteht aus reinem Glycocyamin.
Das Glycoeyamin ist für pharmazeutische Zweeke verwendbar.
Beispiel 1 :
Zu etwa 47, 7 g Guanidinhydrochlorid in 400 em3 Aeeton gibt man etwa 56 g Kaliumhydroxydgranalien und rührt das Gemisch während etwa 1 Stunde bei etwa 20 C. Dann versetzt man das Gemisch mit etwa 47, 25 g fester Chloressigsäure und hält die Temperatur während der Zugabe der Chloressigsaure auf etwa 25 C. Das Reaktionsgemiseh wird während etwa 8 Stunden bei einer Tempera, tur von etwa 35-40 C gerührt. Man filtriert und versetzt den Filterkuchen mit 350 em3 von etwa 50 feigem Methanol. Das Kaliumehlorid lost sich im Methanol, während reines Glyeocyamin in einer Ausbeute von etwa 60 % erhalten wird.
Beispiel 2 :
Etwa 61 g Guanidinnitrat in 400 cm3 Me thylenehlorid werden im Verlauf von etwa 1 Stunde bei etwa 20 C mit etwa 40 g Natriumhydroxydgranalien gemiseht. Man versetzt das Gemisch mit etwa 47, 25 g fester Chloressigsäure und hält die Temperatur während der Zugabe der Chloressigsäure auf etwa 25 C. Das Gemisch wird während etwa 8 Stunden bei Rückflusstemperatur (40 bis 43 C) gerührt. Die Reaktionsprodukte werden abfiltriert und zweimal gewaschen, und zwar einmal mit 150 cm und dann mit 100 cm3 Wasser bei Raumtemperatur. Reines Glycoeyamin wird in einer Ausbeute von etwa 60 /o erhalten.
Beispiel 3 :
Etwa 45 g Guanidinearbonat werden in 400 em3 Äthyläther suspendiert. Die Suspen- sion wird unter Rühren langsam mit 24, 5 g Sehwefelsäure (d = 1, 84) versetzt. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis die Entwieklung von Kohlendioxyd aufhort, worauf 40 g Natriumhydroxydgranalien langsam zugesetzt werden, die Temperatur während der Zugabe auf etwa 20 C gehalten und das Rühren während etwa 1 Stunde fortgesetzt wird.
Man versetzt die ätherische Lösung mit etwa 47, 25 g fester Chloressigsä. uTe und hält die Temperatur während etwa 8 Stunden auf etwa 35 C (Rüekflusstemperatur). Die Reaktionsprodukte werden abfiltriert, worauf der Filterkuehen zweimal mit 200 em3 und dann mit 150 em3 Wasser gewaschen wird, um die Salze zu entfernen. Reines Glycocyamin wird in einer Ausbeute von etwa 65 /o erhtalten.
Beispiel 4 :
Etwa 45 g Guanidinearbonat werden in etwa 400 cm3 Wasser eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren langsam mit etwa 400 g Salzsäure (d = 1, 1878) versetzt. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis die Entwieklung von Kohlendioxyd aufhort, worauf das Gemisch langsam mit etwa 40 g Natrium hydroxydgranalien versetzt wird. Das erhal- tene Gemisch wird während etwa 1 Stunde bei etwa 20 C gerührt. Man versetzt die er haltene Losung mit etwa 47, 27 g fester Chloressigsäure und hält die Temperatur während der Zugabe der Säure auf etwa 25 C. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird hierauf während etwa 8 Stunden bei 3540 C gerührt Die festen Reaktionsprodukte werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Auf diese Weise wird reines Glycocyamin in einer Ausbeute von etwa 50 % erhalten.
Process for the production of glycocyamine.
Various processes are known for the preparation of fatty acids substituted by the guanidyl radical in the α position. For example, glycocyamine (also called guanidyl acetic acid) is produced by heating guanidine carbonate with glyein with the elimination of water and carbon dioxide. Furthermore, the glycocyamine can also be prepared by reacting glyein with cyanamide in the presence of ammonia or by reacting free guanidine with a halogen acetic acid or an ester thereof.
The first reaction gives low glycocyamine yields, generally between 25 and 40%. The maximum yields given for the second reaction are 60 to 65%. The yield for the third reaction is given as about 60 ouzo.
The feasibility of the third method is limited because it is difficult to obtain free guanidine in a practically anhydrous state, and the free base is very unstable in aqueous solution, in contrast to its salts, e.g. B. the guanidine hydrochloride, which are easily accessible and can be used in aqueous solution without decomposition.
A new process has now been found for the preparation of fatty acids substituted in the a-position by the guanidyl radical [-NH-C (: NH) NH2], which no longer has the inadequacies and disadvantages of the previously used processes and offers high yields to achieve pure a-guanidyl fatty acids. In this process, a guanidine salt is mixed in a liquid reaction medium with a halogen fatty acid. ure and an alkali hydroxide reacted.
The subject of the patent is a process for the production of glycocyamine, which is characterized in that an addition salt of guanidine is mixed with an acid and an alkali hydroxide in a liquid medium and then chloroacetic acid is brought into action at a temperature of 0-60 ° C.
To carry out the process according to the invention, it is useful to carry sodium hydroxide or potassium hydroxide granules in a liquid medium which already contains the addition salt of guanidine, such as. B. guanidine hydrochloride, guanidine sulfate or Guani dinnitra.
t, contains a, the mixture obtained is stirred for about 1 / 2-11 / 2 hours at a temperature of about 5-30 ° C., preferably about 15-25 ° C., then chloroacetic acid is added to the cold mixture, keeping the temperature of the Reaction mixture during the addition of the chloroacetic acid between about 5 and 30 ° C., preferably between about 20 and 25 ° C., and then stirred at about 0-60 ° C., preferably at about 35-400 ° C., until the reaction has practically ended, that is for about 6-12 hours, after which mol of an alkali hydroxide and stirred for about 0.5-1.5 hours at a temperature of about 5-30 ° C,
ideally between about 15 and 25 ° C. The mixture obtained is then mixed with about 0.25-1.0 mol of chloroacetic acid, whereby there is a. ensures that the temperature does not rise above 30 C during the addition. The temperature is preferably maintained between about 20 and 25 ° C. The reaction mixture is then stirred at a temperature of about 5-60 ° C., preferably about 35-40 ° C., for at least 6 hours. The solid components are then separated from the solvent. The latter can then be used again.
The precipitate separated from the solvent, consisting of a mixture of alkali salt and glycocyamine, is treated at room temperature with a solvent, such as. B. water, a water-methanol mixture or another solvent or solvent mixture in which one of the solid constituents is readily soluble, the other, however, is practically insoluble, leached. A solvent is preferably used in which the glycocyamine is insoluble, and the pure glycocyamine is separated from the solution of the salt,
washed with water and dried.
The following procedure also gives good results: about 0.25-1.0 mol of guanidine carbonate is suspended in a solvent, such as, for. B. ether, added about 0.25-1.0 moles of sulfuric acid to the mixture. ure and stir until the development of carbon dioxide stops. About 1.4 to 40 mol of sodium hydroxide granules are added and the mixture obtained is stirred for about 1 hour at about 15-25 ° C. About 0.25-1.0 mol of chloroacetic acid are slowly added to the mixture obtained. The temperature of the mixture is kept between about 20 and 25 C during the addition of the chloroacetic acid.
The temperature is then held between about 35 and 40 ° C. for at least 6, preferably 8-12, hours. Then the reaction is practically over. The mixture obtained is then filtered and the glycocyamine is isolated from the reaction mixture.
The reaction can be carried out in various external media. Higher yields of glycocyamine are obtained when a liquid is used in which the alkali hydroxide is practically insoluble. If the reaction is carried out, for example, in water in which the alkali metal hydroxide is soluble, the yields of glycocyamine are lower than when using acetone, ether, methylene chloride or other organic solvents in which the alkali metal hydroxide is practically insoluble, unless one S; excess alkali hydroxide is used.
It is therefore preferable to use an organic solvent, in particular acetone, ether or methylene chloride. In this case, a deposit is obtained which consists of a mixture of alkali salt and glyco eyamine. The glycoeyamine can be isolated by leaching the sediment with a liquid in which one component is readily soluble, while the other component is practically insoluble.
If, for example, potassium hydroxide and guanidine hydrochloride are used, the components of the solid reaction product are glyco eyamine and potassium chloride. Will the mise. mixed with water, 50% methanol or a similar solvent, the potassium chloride dissolves. The residue that is separated from the solution consists of pure glycocyamine.
As mentioned, guanidine hydrochloride, sulphate or nitrate is preferably used, and the hydrochloride is best. But you can also z. B. start from guanidine carbonate and convert this first by adding sulfuric acid or hydrochloric acid into the sulfate or hydrochloride.
In detail you go z. B. proceed as follows: One carries in an organic solvent, such as. B. acetone, about 0.25-1.0 mol of a guanidine salt of a single base acid or about 0.125-0.5 mol of a guanidine salt of a two-base acid and about 0.550-2.0 glycocyamine in the manner described above from the Filter cake isolated.
You can also proceed as follows:
About 1.0 mol of guanidine hydrochloride and about 2.0 mol of potassium hydroxide granules are added to about 600-800 cm3 of 3-acetone and. the mixture is stirred for about 1 hour at about 15-25 ° C. The resulting mixture is slowly mixed with about 1.0 mol of chloroacetic acid. The temperature of the mixture is kept between about 20 and 25 ° C. while the chloroacetic acid is added. The temperature is then held between about 35 and 40 ° C. for at least 6, preferably about 8 to 12 hours. Then the mixture is filtered.
The precipitate of potassium chloride and glycocyamine obtained is treated with so much 50% methanol that all of the potassium chloride is dissolved. The glycocyamine, which is insoluble in aqueous methanol solution, is washed and dried. The product consists of pure glycocyamine.
The glycoeyamine can be used for pharmaceutical purposes.
Example 1 :
About 56 g of potassium hydroxide granules are added to about 47.7 g of guanidine hydrochloride in 400 cubic meters of acetone and the mixture is stirred for about 1 hour at about 20 ° C. Then about 47.25 g of solid chloroacetic acid are added and the temperature is maintained during the addition the chloroacetic acid to about 25 ° C. The reaction mixture is stirred at a temperature of about 35-40 ° C. for about 8 hours. It is filtered and the filter cake is mixed with 350 cubic meters of approximately 50 fig methanol. The potassium chloride dissolves in the methanol, while pure glyeocyamine is obtained in a yield of about 60%.
Example 2:
About 61 g of guanidine nitrate in 400 cm3 of methylene chloride are mixed with about 40 g of sodium hydroxide granules over the course of about 1 hour at about 20 ° C. About 47.25 g of solid chloroacetic acid are added to the mixture and the temperature is kept at about 25 ° C. while the chloroacetic acid is being added. The mixture is stirred at reflux temperature (40 to 43 ° C.) for about 8 hours. The reaction products are filtered off and washed twice, once with 150 cm and then with 100 cm3 of water at room temperature. Pure glycoeyamine is obtained in a yield of about 60 / o.
Example 3:
About 45 g of guanidine carbonate are suspended in 400 cubic meters of ethyl ether. The suspension is slowly mixed with 24.5 g of sulfuric acid (d = 1.84) while stirring. Stirring is continued until the evolution of carbon dioxide ceases, whereupon 40 g of sodium hydroxide granules are slowly added, the temperature is maintained at about 20 ° C. during the addition and stirring is continued for about 1 hour.
The ethereal solution is mixed with about 47.25 g of solid chloroacetic acid. uTe and keeps the temperature at about 35 C (reflux temperature) for about 8 hours. The reaction products are filtered off and the filter cattle is washed twice with 200 cubic meters and then with 150 cubic meters of water to remove the salts. Pure glycocyamine is obtained in a yield of about 65%.
Example 4:
About 45 g of guanidine carbonate are added to about 400 cm3 of water. About 400 g of hydrochloric acid (d = 1, 1878) are slowly added to the mixture while stirring. Stirring is continued until the evolution of carbon dioxide ceases, whereupon the mixture is slowly mixed with about 40 g of sodium hydroxide granules. The mixture obtained is stirred at about 20 ° C. for about 1 hour. The solution obtained is mixed with about 47.27 g of solid chloroacetic acid and the temperature is kept at about 25 ° C. during the addition of the acid. The reaction mixture obtained is then stirred for about 8 hours at 3540 ° C. The solid reaction products are filtered off and washed with water .
In this way, pure glycocyamine is obtained in a yield of about 50%.