Verfahren zur Herstellung von Glycocyamin.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von in a-Stellung mit dem Guanidylrest substituierten Fettsäuren bekannt. So wird beispielsweise Glycocyamin (auch Gua- nidylessigsäure genannt) durch Erhitzen von Guanidinearbonat mit Glyein unter Abspaltung von Wasser und Kohlendioxyd hergestellt. Ferner kann das Glycocyamin auch durch Umsetzung von Glyein mit Cyanamid in Gegenwart von Ammoniak oder durch Umsetzung von freiem Guanidin mit einer Halo genessigsäure oder einem Ester einer solchen herDestellt werden.
Die erste Reaktion liefert geringe Ausbeu- ten an Glycocyamin, die im allgemeinen zwischen 25 und 40 /o liegen. Für die zweite Reaktion werden als maximale Ausbeuten 60 bis 65% angegeben. Die Ausbeute für die dritte lteaktion wird mit etwa 60 ouzo angegeben.
Die Durchführbarkeit des dritten Verfahrens ist dadureh besehränkt, dass es einerseits schwie- rig ist, freies Guanidin in praktisch wasserfreiem Zustand zu erhalten, und anderseits die freie Base in wässriger Losung sehr unbeständig ist, im Gegensatz zu ihren Salzen, wie z. B. dem Guanidinhydroehlorid, die leieht zugänglieh sind und ohne Zersetzung in wässeriger Losung verwendet werden kön nen..
Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von in a-Stellung mit dem Guani dylrest [-NH-C ( : NH) NH2] substituierten Fettsäuren gefunden, das die Unzulänglich- keiten und Nachteile der bisher angewendeten Verfahren nicht mehr aufweist und hohe Ausbeuten an reinen a-Guanidylfettsäuren zu erzielen erlaubt. Bei diesem Verfahren wird ein Guanidinsalz in einem flüssigen Reak- tionsmedium mit einer Halogenfettsä. ure und einem Alkalihydroxyd zur Reaktion gebracht.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Glycocyamin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dal3 man ein Additionssalz des Guanidins mit einer Säure und ein Alkalihydroxyd in einem flüssigen Medium miteinander mischt und alsdann bei einer Temperatur von 0-60 C Chloressigsäure zur Einwirkung bringt.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens trägt man zweckmässigerweise Na triumhydroxyd-oder Kaliumhydroxydgrana- lien in ein flüssiges Medium, das bereits das Additionssalz des Guanidins, wie z. B. Guanidinhydrochlorid, Guanidinsulfat oder Guani dinnitra.
t, enthält, ein, rührt das erhaltene Gemisch während etwa 1/2-11/2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 5-30 C, vorzugsweise von etwa 15-25 C, versetzt alsdann das kalte Gemisch mit Chloressigsäure, hält die Temperatur des Reaktionsgemisches wäh- rend der Zugabe der Chloressigsäure zwisehen etwa 5 und 30 C, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 25 C, und rührt hierauf bei etwa 0-60 C, vorzugsweise bei etwa 35-400 C, bis die Reaktion praktisch beendet ist, das heisst während etwa 6-12 Stunden, worauf Mol eines Alkalihydroxyds ein und rührt während etwa 0, 5-1, 5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 5-30 C,
am besten zwischen etwa 15 und 25 C. Man versetzt alsdann das erhaltene Gemiseh mit etwa 0, 25-1, 0 Mol Chloressigsä, ure, wobei man da. fur Sorge trägt., dass die Temperatur während der Zugabe nicht über 30 C steigt. Die Temperatur wird vorzugsweise zwischen etwa 20 und 25 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während mindestens 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa 5-60 C, vorzugsweise von etwa 35-40 C, gerührt. Die festen Bestandteile werden dann vom Losungsmittel abge- trennt. Das letztere kann dann wieder verwendet werden.
Der vom Losungsmittel abgetrennte Niedersehlag, bestehe-nd aus einem Ge misch von Alkalisalz und Glycocyamin, wird bei Raumtemperatur mit einem Lösungsmit- tel, wie z. B. Wasser, einem Wasser-Methanol- Gemisch oder einem andern Lösungsmittel oder Losungsmittelgemisch, in welchem der eine der festen Bestandteile gut löslieh, der andere hingegen praktisch unlöslich ist, aus- gelaugt. Es wird vorzugsweise ein Lösungs- mittel verwendet, in welehem das Glycocyamin unlöslieh ist, und das reine Glycocyamin von der Losung des Salzes abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und getroeknet.
Gute Resultate ergibt auch folgende Arbeitsweise : Man suspendiert etwa 0, 25-1, 0 Mol Guanidinearbonat in einem Lösungsmit- tel, wie z. B. Äther, versetztdas Gemisch mit etwa 0, 25-1, 0 Mol Schwefelsä. ure und rührt so lange, bis die Entwicklung von Kohlendioxyd aufhört. Man versetzt mit etwa 1, 4 bis 4 0 Mol Natnumhydroxydgranalien und rührt das erhaltene Gemiseh während etwa 1 Stunde bei etwa 15-25 C. Das erhaltene Gemisch wird langsam mit etwa 0, 25-1, 0 Mol Chloressigsäure versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird während der Zugabe der Chlor essigsäure zwischen etwa 20 und 25 C gehalten.
Die Temperatur wird anschliessend während mindestens 6, vorzugsweise 8-12, Stunden zwischen etwa 35 und 40 C geha-lten. Als dann ist die Reaktion praktiseh beendet. Das erhaltene Gemisch wird nun filtriert und das man das Glycocyamin aus dem Reaktionsge- miseh isoliert.
Die Reaktion kann in verschiedenen Aussi- gen Medien ausgeführt werden. Es werden höhere Ausbeuten an Glycocyamin erhalten, wenn eine Flüssigkeit verwendet wird, in welcher das Alkalihydroxyd praktisch unlöslich ist. Wird die Reaktion beispielsweise in Was ser ausgeführt, in welchem das Alkalimetall- hydroxyd loslich ist, so sind die Ausbeuten an Glycocyamin kleiner als bei Verwendung von Aceton, Äther, Methylenchlorid oder andern organischen Losungsmitteln, in welchen das Alkalimetallhydroxyd praktisch unlöslich ist, sofern nieht ein S ; bersehuss an Alkalihydroxyd verwendet wird.
Man verwendet deshalb vorzugsweise ein organisches Losungsmittel, insbesondere Aceton, Äther oder Methylenehlorid. In diesem Fall erhält man einen Niedersehlag, der aus einem Gemisch von Alkalisalz und Glyco- eyamin besteht. Das Glycoeyamin kann durch ituslaugen des Niedersehlages mit einer Flüs- sigkeit, in welcher der eine Bestandteil gut loslich, der andere Bestandteil hingegen prak- tisch unlöslich ist, isoliert werden.
Wird beispielsweise Kaliumhydroxyd und Guanidin- hydrochlorid verwendet, so sind die Bestandteile des festen Reaktionsproduktes das Glyco eyamin und Kaliumehlorid. Wird das Ge mise. mit Wasser, 50 %igem Methanol oder einem ähnlichen Lösungsmittel versetzt, so löst sich das Kaliumehlorid. Der Rüekstand, der von der Lösung abgetrennt wird, besteht aus reinem Glycocyamin.
Man verwendet wie gesagt vorzugsweise Guanidinhydrochlorid,-sulfat oder-nitrat, am besten das Hydrochlorid. Man kann aber auch z. B. von Guanidinearbonat ausgehen und dieses zunächst durch Zusatz von Schwefelsäure oder Salzsäure in das Sulfat oder Hydroehlorid überführen.
Im einzelnen geht man z. B. wie folgt vor : Man trägt in ein organisches Losungsmittel, wie z. B. Aceton, etwa 0, 25-1, 0 Mol eines Guanidinsalzes einer einbasisehen Säure oder etwa 0, 125-0, 5 Mol eines Guanidinsalzes einer zweibasisehen Säure und etwa 0, 50-2, 0 Glycocyamin in der oben beschriebenen Weise aus dem Filterkuchen isoliert.
Ferner kann man auch wie folgt vorgehen :
Man trägt etwa 1, 0 Mol Guanidinhydroehlorid und etwa 2, 0 Mol Kaliumhydroxyd- granalien in etwa 600-800 cm3 3Aceton ein und. rührt das Gemisch während etwa 1 Stunde bei etwa 15-25 C. Das erhaltene Gemisch wird langsam mit etwa 1, 0 Mol Chloressigsäure versetzt. Während der Zugabe der Chloressigsäure wird die Temperatur des Gemisches zwischen etwa 20 und 25 C gehalten. Die Temperatur wird anschliessend während mindestens 6, vorzugsweise etwa 8 bis 12 Stunden zwischen etwa 35 und 40 C gehalten. Dann wird das Gemisch filtriert.
Der erhaltene Niedersehlag von Kaliumehlorid und Glycocyamin wird mit so viel 50 /oigem Methanol behandelt, dass alles Kaliumehlorid gelöst wird. Das Glycocyamin, das in wässriger Methanollösung unlöslich ist, wird gewaschen und getrocknet. Das Produkt besteht aus reinem Glycocyamin.
Das Glycoeyamin ist für pharmazeutische Zweeke verwendbar.
Beispiel 1 :
Zu etwa 47, 7 g Guanidinhydrochlorid in 400 em3 Aeeton gibt man etwa 56 g Kaliumhydroxydgranalien und rührt das Gemisch während etwa 1 Stunde bei etwa 20 C. Dann versetzt man das Gemisch mit etwa 47, 25 g fester Chloressigsäure und hält die Temperatur während der Zugabe der Chloressigsaure auf etwa 25 C. Das Reaktionsgemiseh wird während etwa 8 Stunden bei einer Tempera, tur von etwa 35-40 C gerührt. Man filtriert und versetzt den Filterkuchen mit 350 em3 von etwa 50 feigem Methanol. Das Kaliumehlorid lost sich im Methanol, während reines Glyeocyamin in einer Ausbeute von etwa 60 % erhalten wird.
Beispiel 2 :
Etwa 61 g Guanidinnitrat in 400 cm3 Me thylenehlorid werden im Verlauf von etwa 1 Stunde bei etwa 20 C mit etwa 40 g Natriumhydroxydgranalien gemiseht. Man versetzt das Gemisch mit etwa 47, 25 g fester Chloressigsäure und hält die Temperatur während der Zugabe der Chloressigsäure auf etwa 25 C. Das Gemisch wird während etwa 8 Stunden bei Rückflusstemperatur (40 bis 43 C) gerührt. Die Reaktionsprodukte werden abfiltriert und zweimal gewaschen, und zwar einmal mit 150 cm und dann mit 100 cm3 Wasser bei Raumtemperatur. Reines Glycoeyamin wird in einer Ausbeute von etwa 60 /o erhalten.
Beispiel 3 :
Etwa 45 g Guanidinearbonat werden in 400 em3 Äthyläther suspendiert. Die Suspen- sion wird unter Rühren langsam mit 24, 5 g Sehwefelsäure (d = 1, 84) versetzt. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis die Entwieklung von Kohlendioxyd aufhort, worauf 40 g Natriumhydroxydgranalien langsam zugesetzt werden, die Temperatur während der Zugabe auf etwa 20 C gehalten und das Rühren während etwa 1 Stunde fortgesetzt wird.
Man versetzt die ätherische Lösung mit etwa 47, 25 g fester Chloressigsä. uTe und hält die Temperatur während etwa 8 Stunden auf etwa 35 C (Rüekflusstemperatur). Die Reaktionsprodukte werden abfiltriert, worauf der Filterkuehen zweimal mit 200 em3 und dann mit 150 em3 Wasser gewaschen wird, um die Salze zu entfernen. Reines Glycocyamin wird in einer Ausbeute von etwa 65 /o erhtalten.
Beispiel 4 :
Etwa 45 g Guanidinearbonat werden in etwa 400 cm3 Wasser eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren langsam mit etwa 400 g Salzsäure (d = 1, 1878) versetzt. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis die Entwieklung von Kohlendioxyd aufhort, worauf das Gemisch langsam mit etwa 40 g Natrium hydroxydgranalien versetzt wird. Das erhal- tene Gemisch wird während etwa 1 Stunde bei etwa 20 C gerührt. Man versetzt die er haltene Losung mit etwa 47, 27 g fester Chloressigsäure und hält die Temperatur während der Zugabe der Säure auf etwa 25 C. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird hierauf während etwa 8 Stunden bei 3540 C gerührt Die festen Reaktionsprodukte werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Auf diese Weise wird reines Glycocyamin in einer Ausbeute von etwa 50 % erhalten.