CH307801A - Verfahren zur Herstellung eines Morphinderivates. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Morphinderivates.       Die vorliegende Erfindung bezieht sich  auf die     Herstellung    eines neuen     Morphinderi-          vates    von besonders starker     schmerzstillender     Wirkung, und zwar auf die     Herstellung    von       1-1-Ozy-dihydromorphinon.     



  Seitdem Morphin zum erstenmal isoliert  und zur Schmerzlinderung benutzt wurde,  bestand immer das Bedürfnis für ein noch  stärker wirkendes     Schmerzstillungsmittel.     Wenn Morphin in den üblichen     3lengen    unter  die     Haut    oder in einen Muskel eingespritzt  wird, behebt es Schmerzen in vielen Fällen.  Aber seine Wirkung ist häufig nicht genügend  bei Gallenkoliken und Nierenkoliken, bei spä  ten Phasen von Krebs und auch in andern  Fällen. Eine Erhöhung der Dosis kann, in  folge des     ungünstigen        Einflusses    auf das At  nien und auf die     Herztätigkeit,    nicht. emp  fohlen werden.

   In neuerer Zeit sind eine  Reihe von neuen     Morphinderiv        aten    und     syn-          tlietisehen    Verbindungen, die eine     morphin-          ähnliche        Wirkung    haben, bekanntgeworden,  aber das Bedürfnis, ein schmerzstillendes Mit  tel zu haben, das auch stärkste Schmerzen       beliebt,    besteht noch.

   Die vorliegende Erfin  dung bezweckt die Herstellung einer solchen       Verbindung    von höchster Wirksamkeit und  zugleich zufriedenstellender, chemischer     Be-,          ständigkeit.       Die gemäss der vorliegenden     Erfindiuig     hergestellte neue Verbindung hat die folgende  Strukturformel  
EMI0001.0026     
    Es ist gefunden worden, dass diese Ver  bindung aus     14-Oxy-dihydrocodeinon    herge  stellt     werden    kann, wenn man letzteres mit  einem     Entmethylierungsmittel    behandelt und  darauffolgend die Reaktionsmischung durch  Zusatz von     Alkalimetallhydroxyd-Lösung    al  kalisch macht,

   aus der     Reaktionsmischung     unverändertes Ausgangsmaterial und Neben  produkte mit Hilfe eines mit dem Reaktions  gemisch nicht mischbaren Lösungsmittels ent  fernt und das Reaktionsprodukt aus der alka  lischen Lösung abscheidet.  



       Ketoderivate    von     Codein    sind wiederholt  zu den entsprechenden     Morphinverbindungen          entmethyliert    worden, aber nur in Fällen, in  denen das Ausgangsmaterial     keine    OH-Gruppe  enthielt. Man war bis anhin der Ansieht, dass  die Anwesenheit einer OH-Gruppe im Mole  kül die Bildung eines nützlichen Reaktions  produktes verhindert. Es ist     jedocfi-naeh    dem       erfindungsgemässen    Verfahren möglich, das       14-Oxydihydromorphinon    mit befriedigender  Ausbeute durch     Entmethylieren    von 14-Oxy-           dihydrocodeinon    herzustellen.

   Die nachste  hend beschriebenen     Arbeitsbedingungen    sind  für die Vermeidung von unerwünschten Ne  benreaktionen und die Bildung eines     krist.al-          lisierbaren    Produktes wesentlich.  



  <I>Beispiel:</I>  9 g     14-Oxy-dihydrocodeinon    werden mit  90 ml konzentrierter wässeriger     Bromwasser-          stofflösiulg    zum Sieden erhitzt. Die dabei ge  bildete Lösung wird mit 100 ml Wasser ver  dünnt und gekühlt. Dann wird mit verdünn  ter wässeriger     Na0H-Lösung    alkalisch gestellt.  und die Flüssigkeit mit Chloroform extra  hiert. Die wässerige Phase wird jetzt mit  konzentrierter wässeriger     Salzsäure    ange  säuert und darauffolgend mit konzentrierter  wässeriger     Ammoniaklösung    alkalisch gestellt.  Die Flüssigkeit wird dann mit Äther extra  hiert und der Äther verdampft.

   Der Rück  stand wird in Äthanol gelöst und zur Kristal  lisation gebracht. 2,3 g eines weissen, kristal  linen Pulvers werden so erhalten, und der       Schmelzpunkt    beträgt 245-247  C. Das aus       14-Oxy-dihydromorphinon    bestehende     Pulver     kann durch     Umkristallisieren    aus Benzol,       Äthylacetat    oder Äthanol gereinigt werden.  



  Die neue Verbindung stellt eine weisse  kristalline Substanz dar vom     Schmelzpunkt     245-247  C. Sie ist in Äther, Benzol,     Äthyl-          acetat    und Methanol löslich. Ihre wässerige  Suspension färbt sich auf Zusatz eines     Trop-          fens    wässeriger     Ferrichloridlösung    blau. Sie  bildet mit Säuren Salze, beispielsweise mit  Salzsäure. Sowohl die Salze als auch die freie  Base zeigen eine kräftige     amalgetische    Wir  kung.  



  Beim Erhitzen auf Temperaturen über  etwa 200  C verfärben sich die Kristalle und  schmelzen bei 246-2470 C zu einer schwarzen  Flüssigkeit, die sich unter Vergrösserung ihres  Volumens zersetzt, wenn man die Tempera  tur um einige Grade weiter steigert.  



  Die Elementaranalyse der Verbindung ist  in Übereinstimmung mit der Formel         C,171-119N047       die der obigen Strukturformel entspricht.    Der     Phenolcharakter    des     Produktes    zeigt  sich in seiner Reaktion mit     Ferrichlorid:    Zu  satz eines     Tropfens    einer wässerigen     FeC13-          Lösung    zu der wässerigen Suspension des rei  nen Produktes erzeugt eine schöne, blaue  Farbe. Auch löst sieh das Produkt leicht in  verdünnter wässeriger     Natronlauge    zu einer  klaren, farblosen Lösung.

   Zusatz einer alkoho  lischen Lösung von     ni-Dinitrobenzol    zu der  alkalischen Flüssigkeit erzeugt eine rosa bis  rote Farbe,     und    diese Reaktion deutet  offenbar die Anwesenheit einer     -CO-CH2-          Gruppe    an.

   Dass die     erfindungsgemäss    her  gestellte Verbindung das     14-Oxy-hy-dromorplii-          non    ist, wird nicht     mir    durch die obigen Re  aktionen bewiesen, sondern auch durch ihre       Methylierung    mit     Diazomethan,    die die Ver  bindung     wieder    in     14-Oxy-diliydrocodeiilon     überführt. Gemische dieser Verbindung mit  dem     Ausgangsmaterial    sowie Gemische aus  den Chlorhydraten und     Oximen    beider Pro  dukte, zeigen keine Erniedrigung des Schmelz  punktes.

   Dies beweist, dass beim Erhitzen von  14 -     Oxy    -     hy        drocodeinon    mit konzentrierter       HBr-Lösung,    abgesehen von der beabsichtig  ten     Entmethylierung,    keine strukturelle Ver  änderung stattfindet.  



  Das     14-Oxy-dihydromorpliinon.    bildet ein  kristallinisches, nicht hygroskopisches Chlor  hydrat. Andere Salze mit organischen oder  anorganischen Säuren, z. B,     HBr,    Hl, Schwe  felsäure, Phosphorsäure, z. B.     Ortho-    und       lleta-Pliospliorsäure,    salpetrige Säure, Sal  petersäure, Weinsäure,     Salieylsäure,        Tere-          phthalsäure,    Essigsäure,     Propionsäure,        Phthal-          säure,        Benzoesäure,        Camphersulfonsäure,    Zi  tronensäure und dergleichen,

   können in übli  cher Weise hergestellt werden.  



  Bei Ausführung des     erfindungsgemässen     Verfahrens kann man die oben beschriebenen  Einzelheiten sinngemäss     abändern.    Insbeson  dere kann man an Stelle des in dem Aus  führungsbeispiel beschriebenen     Entmethylie-          rungsmittels    ein anderes     geeignetes        Entmetliy-          lierungsmittel,    wie z. B.     Py        ridinchlorhydrat,     wässerige     1113r-Lösung,    die     unterphosphorige     Säure enthält,.

   Lösung von     HBr    in Essigsäure,       KOH    in warmem     @iäthylenglykol,        AICl3,              I-ISP04,        AlBr3,        ZnC12    im     Pyridin    und     BF3     verwenden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 14-Oxy- diliydromorphinon, dadurch gekennzeichnet, dass man 14-Oxy-dihydrocodeinon mit einem E ntmethylierungsmittel behandelt und dar auffolgend die Reaktionsmischung durch Zu satz von Alkalimetallhydroxyd-Lösung alka lisch macht, aus der Reaktionsmischung un verändertes Ausgangsmaterial und Nebenpro dukte mit Hilfe eines mit dem Reaktions gemisch nicht mischbaren Lösungsmittels ent fernt und das Reaktionsprodukt aus der alka lischen Lösung abscheidet. Das Produkt ist eine weisse, kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 245-247 C.

   UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man 14-Oxy-dihy- drocodeinon mit einer konzentrierten wässeri gen HBr-Lösung erwärmt, die Reaktions mischung mit Wasser verdünnt und die ver dünnte Lösung kühlt, die gekühlte Lösung mit Alkalimetallhydroxydlösung alkalisch macht und mit Chloroform extrahiert, die wässerige Phase ansäuert und darauffolgend mit Ammoniak versetzt, um sie alkalisch zu machen, und das 14-Oxy-dihydromorphinon aus der Flüssigkeit mit Äther extrahiert. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Äther aus dem Extrakt ver dampft und den Rückstand aus Alkohol kri stallisiert.