CH307801A - Process for the preparation of a morphine derivative. - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung eines Morphinderivates. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines neuen Morphinderi- vates von besonders starker schmerzstillender Wirkung, und zwar auf die Herstellung von 1-1-Ozy-dihydromorphinon.
Seitdem Morphin zum erstenmal isoliert und zur Schmerzlinderung benutzt wurde, bestand immer das Bedürfnis für ein noch stärker wirkendes Schmerzstillungsmittel. Wenn Morphin in den üblichen 3lengen unter die Haut oder in einen Muskel eingespritzt wird, behebt es Schmerzen in vielen Fällen. Aber seine Wirkung ist häufig nicht genügend bei Gallenkoliken und Nierenkoliken, bei spä ten Phasen von Krebs und auch in andern Fällen. Eine Erhöhung der Dosis kann, in folge des ungünstigen Einflusses auf das At nien und auf die Herztätigkeit, nicht. emp fohlen werden.
In neuerer Zeit sind eine Reihe von neuen Morphinderiv aten und syn- tlietisehen Verbindungen, die eine morphin- ähnliche Wirkung haben, bekanntgeworden, aber das Bedürfnis, ein schmerzstillendes Mit tel zu haben, das auch stärkste Schmerzen beliebt, besteht noch.
Die vorliegende Erfin dung bezweckt die Herstellung einer solchen Verbindung von höchster Wirksamkeit und zugleich zufriedenstellender, chemischer Be-, ständigkeit. Die gemäss der vorliegenden Erfindiuig hergestellte neue Verbindung hat die folgende Strukturformel
EMI0001.0026
Es ist gefunden worden, dass diese Ver bindung aus 14-Oxy-dihydrocodeinon herge stellt werden kann, wenn man letzteres mit einem Entmethylierungsmittel behandelt und darauffolgend die Reaktionsmischung durch Zusatz von Alkalimetallhydroxyd-Lösung al kalisch macht,
aus der Reaktionsmischung unverändertes Ausgangsmaterial und Neben produkte mit Hilfe eines mit dem Reaktions gemisch nicht mischbaren Lösungsmittels ent fernt und das Reaktionsprodukt aus der alka lischen Lösung abscheidet.
Ketoderivate von Codein sind wiederholt zu den entsprechenden Morphinverbindungen entmethyliert worden, aber nur in Fällen, in denen das Ausgangsmaterial keine OH-Gruppe enthielt. Man war bis anhin der Ansieht, dass die Anwesenheit einer OH-Gruppe im Mole kül die Bildung eines nützlichen Reaktions produktes verhindert. Es ist jedocfi-naeh dem erfindungsgemässen Verfahren möglich, das 14-Oxydihydromorphinon mit befriedigender Ausbeute durch Entmethylieren von 14-Oxy- dihydrocodeinon herzustellen.
Die nachste hend beschriebenen Arbeitsbedingungen sind für die Vermeidung von unerwünschten Ne benreaktionen und die Bildung eines krist.al- lisierbaren Produktes wesentlich.
<I>Beispiel:</I> 9 g 14-Oxy-dihydrocodeinon werden mit 90 ml konzentrierter wässeriger Bromwasser- stofflösiulg zum Sieden erhitzt. Die dabei ge bildete Lösung wird mit 100 ml Wasser ver dünnt und gekühlt. Dann wird mit verdünn ter wässeriger Na0H-Lösung alkalisch gestellt. und die Flüssigkeit mit Chloroform extra hiert. Die wässerige Phase wird jetzt mit konzentrierter wässeriger Salzsäure ange säuert und darauffolgend mit konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die Flüssigkeit wird dann mit Äther extra hiert und der Äther verdampft.
Der Rück stand wird in Äthanol gelöst und zur Kristal lisation gebracht. 2,3 g eines weissen, kristal linen Pulvers werden so erhalten, und der Schmelzpunkt beträgt 245-247 C. Das aus 14-Oxy-dihydromorphinon bestehende Pulver kann durch Umkristallisieren aus Benzol, Äthylacetat oder Äthanol gereinigt werden.
Die neue Verbindung stellt eine weisse kristalline Substanz dar vom Schmelzpunkt 245-247 C. Sie ist in Äther, Benzol, Äthyl- acetat und Methanol löslich. Ihre wässerige Suspension färbt sich auf Zusatz eines Trop- fens wässeriger Ferrichloridlösung blau. Sie bildet mit Säuren Salze, beispielsweise mit Salzsäure. Sowohl die Salze als auch die freie Base zeigen eine kräftige amalgetische Wir kung.
Beim Erhitzen auf Temperaturen über etwa 200 C verfärben sich die Kristalle und schmelzen bei 246-2470 C zu einer schwarzen Flüssigkeit, die sich unter Vergrösserung ihres Volumens zersetzt, wenn man die Tempera tur um einige Grade weiter steigert.
Die Elementaranalyse der Verbindung ist in Übereinstimmung mit der Formel C,171-119N047 die der obigen Strukturformel entspricht. Der Phenolcharakter des Produktes zeigt sich in seiner Reaktion mit Ferrichlorid: Zu satz eines Tropfens einer wässerigen FeC13- Lösung zu der wässerigen Suspension des rei nen Produktes erzeugt eine schöne, blaue Farbe. Auch löst sieh das Produkt leicht in verdünnter wässeriger Natronlauge zu einer klaren, farblosen Lösung.
Zusatz einer alkoho lischen Lösung von ni-Dinitrobenzol zu der alkalischen Flüssigkeit erzeugt eine rosa bis rote Farbe, und diese Reaktion deutet offenbar die Anwesenheit einer -CO-CH2- Gruppe an.
Dass die erfindungsgemäss her gestellte Verbindung das 14-Oxy-hy-dromorplii- non ist, wird nicht mir durch die obigen Re aktionen bewiesen, sondern auch durch ihre Methylierung mit Diazomethan, die die Ver bindung wieder in 14-Oxy-diliydrocodeiilon überführt. Gemische dieser Verbindung mit dem Ausgangsmaterial sowie Gemische aus den Chlorhydraten und Oximen beider Pro dukte, zeigen keine Erniedrigung des Schmelz punktes.
Dies beweist, dass beim Erhitzen von 14 - Oxy - hy drocodeinon mit konzentrierter HBr-Lösung, abgesehen von der beabsichtig ten Entmethylierung, keine strukturelle Ver änderung stattfindet.
Das 14-Oxy-dihydromorpliinon. bildet ein kristallinisches, nicht hygroskopisches Chlor hydrat. Andere Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B, HBr, Hl, Schwe felsäure, Phosphorsäure, z. B. Ortho- und lleta-Pliospliorsäure, salpetrige Säure, Sal petersäure, Weinsäure, Salieylsäure, Tere- phthalsäure, Essigsäure, Propionsäure, Phthal- säure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zi tronensäure und dergleichen,
können in übli cher Weise hergestellt werden.
Bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die oben beschriebenen Einzelheiten sinngemäss abändern. Insbeson dere kann man an Stelle des in dem Aus führungsbeispiel beschriebenen Entmethylie- rungsmittels ein anderes geeignetes Entmetliy- lierungsmittel, wie z. B. Py ridinchlorhydrat, wässerige 1113r-Lösung, die unterphosphorige Säure enthält,.
Lösung von HBr in Essigsäure, KOH in warmem @iäthylenglykol, AICl3, I-ISP04, AlBr3, ZnC12 im Pyridin und BF3 verwenden.
Process for the preparation of a morphine derivative. The present invention relates to the production of a new morphine derivative with a particularly strong analgesic effect, specifically to the production of 1-1-ozy-dihydromorphinone.
Ever since morphine was first isolated and used for pain relief, there has always been a need for an even more potent pain reliever. When injected under the skin or into a muscle in the usual 3 lengths, morphine relieves pain in many cases. But its effect is often insufficient in biliary and renal colic, in late phases of cancer and in other cases. The dose cannot be increased due to the unfavorable influence on breathing and cardiac activity. be recommended.
Recently, a number of new morphine derivatives and synthetic compounds which have a morphine-like effect have become known, but the need for an analgesic agent that is popular with even the most severe pain still exists.
The present invention aims to produce such a compound of maximum effectiveness and at the same time satisfactory chemical resistance. The novel compound prepared according to the present invention has the following structural formula
EMI0001.0026
It has been found that this compound can be prepared from 14-oxy-dihydrocodeinone if the latter is treated with a demethylating agent and then the reaction mixture is made alkaline by adding an alkali metal hydroxide solution,
Unchanged starting material and by-products are removed from the reaction mixture using a solvent that is immiscible with the reaction mixture, and the reaction product is separated out from the alkaline solution.
Keto derivatives of codeine have repeatedly been demethylated to the corresponding morphine compounds, but only in cases in which the starting material did not contain an OH group. Up until now, it was believed that the presence of an OH group in the molecule prevented the formation of a useful reaction product. However, it is possible, according to the process according to the invention, to produce the 14-oxydihydromorphinone with a satisfactory yield by demethylating 14-oxydihydrocodeinone.
The working conditions described below are essential for avoiding undesirable side reactions and the formation of a crystallizable product.
<I> Example: </I> 9 g of 14-oxy-dihydrocodeinone are heated to the boil with 90 ml of concentrated aqueous hydrogen bromide solution. The resulting solution is diluted with 100 ml of water and cooled. Then it is made alkaline with dilute aqueous NaOH solution. and the liquid is extracted with chloroform. The aqueous phase is now acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid and then made alkaline with concentrated aqueous ammonia solution. The liquid is then extracted with ether and the ether evaporates.
The residue is dissolved in ethanol and brought to crystallization. 2.3 g of a white, crystalline powder are obtained in this way, and the melting point is 245-247 C. The powder consisting of 14-oxy-dihydromorphinone can be purified by recrystallization from benzene, ethyl acetate or ethanol.
The new compound is a white crystalline substance with a melting point of 245-247 C. It is soluble in ether, benzene, ethyl acetate and methanol. Your aqueous suspension turns blue on addition of a drop of aqueous ferric chloride solution. It forms salts with acids, for example with hydrochloric acid. Both the salts and the free base show a strong amalgesic effect.
When heated to temperatures above about 200 C, the crystals change color and melt at 246-2470 C to a black liquid, which decomposes, increasing its volume, if the temperature is increased by a few degrees.
Elemental analysis of the compound is in accordance with Formula C, 171-119N047 which corresponds to the structural formula above. The phenolic character of the product is evident in its reaction with ferric chloride: Adding a drop of an aqueous FeCl3 solution to the aqueous suspension of the pure product creates a beautiful, blue color. The product also dissolves easily in dilute aqueous sodium hydroxide solution to form a clear, colorless solution.
Addition of an alcoholic solution of ni-dinitrobenzene to the alkaline liquid produces a pink to red color, and this reaction apparently indicates the presence of a -CO-CH2 group.
That the compound according to the invention is 14-oxy-hydromorplinon is not proven to me by the above reactions, but also by its methylation with diazomethane, which converts the compound back into 14-oxy-dihydrocodeiilone. Mixtures of this compound with the starting material and mixtures of the chlorohydrates and oximes of both products show no decrease in the melting point.
This proves that, apart from the intended demethylation, no structural change occurs when 14-oxyhydrocodeinone is heated with concentrated HBr solution.
The 14-oxy-dihydromorplinone. forms a crystalline, non-hygroscopic chlorine hydrate. Other salts with organic or inorganic acids, e.g. B, HBr, Hl, sulfuric acid, phosphoric acid, e.g. B. ortho- and ileta-pliosplioric acid, nitrous acid, nitric acid, tartaric acid, salicic acid, terephthalic acid, acetic acid, propionic acid, phthalic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid and the like,
can be produced in a customary manner.
When carrying out the method according to the invention, the details described above can be modified accordingly. In particular, instead of the demethylating agent described in the exemplary embodiment, another suitable demethylating agent, such as e.g. B. Pyridine chlorohydrate, aqueous 1113r solution containing hypophosphorous acid.
Use a solution of HBr in acetic acid, KOH in warm ethylene glycol, AICl3, I-ISP04, AlBr3, ZnC12 in pyridine and BF3.
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