CH308500A

CH308500A - Process for the preparation of an alkylated piperide ion.

Info

Publication number: CH308500A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1952-04-22
Filing date: 1952-04-22
Publication date: 1955-07-15

Description

  

  Verfahren zur Herstellung eines     alkylierten        Piperiaions.       Die vorliegende Erfindung betrifft ein  Verfahren zur Herstellung von     alkylierten          Piperidionen    der allgemeinen Formel  
EMI0001.0005     
    worin     R,    Wasserstoff oder den     Methylrest,          R.    und R3 niedere     Alkylreste    bedeuten, wel  che wertvolle sedative und schlafmachende  Eigenschaften besitzen.  



  Es wurde gefunden, dass diese Verbin  dungen dadurch gewonnen werden können,  dass man ein     Tetrahydropyridion    der allge  meinen Formel  
EMI0001.0011     
    worin     R,    Wasserstoff oder den     Methylrest,     R4 und     R.5    niedere,     gesättigte    oder ungesät  tigte     aliphatische    Kohlenwasserstoffreste be  deuten, mit Formaldehyd in Gegenwart  eines neutralen 'Salzes der schwefligen Säure    bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Tempe  ratur in wässriger Lösung umsetzt und die  entstehende     5-Oxymethyl-Verbindung    kataly  tisch hydriert.  



  Die als Ausgangsmaterial verwendeten       Tetrahy        dropyridione,    die am Stickstoff eine       Methylgruppe    tragen können und in     3--Stel-          lung    durch zwei niedere, gleiche oder un  gleiche, gesättigte oder ungesättigte Kohlen  wasserstoffreste substituiert sind, sind z. B.  aus den entsprechenden     disubstituierten        Acet-          essigestern    zugänglich (0.     Sehnider,    Fest  schrift Emil     Barell        1,936,    Seite     195.).    Als       Substituenten    kommen z.

   B. der     Methyl-,     Äthyl-,     Propyl-,        Allyl-,        Propargyl-'    oder     Bu-          tylrest    in Frage. Sie gehen bei der Behand  lung mit Formalin, welches zweckmässig in  der käuflichen     Form    als etwa.     38proz.        wä,ss@          rige    Lösung Verwendung findet, in Gegen  wart von     molaren    oder geringeren Mengen  eines neutralen Salzes der schwefligen (Säure  (diese     Salze    werden nach E. H. Riesenfeld,  Lehrbuch der Anorganischen Chemie, 3.

   Auf  lage, 1942, S.     1'3,    auch     als     normale     Salze      bezeichnet), zweckmässig in Form eines Al  kalisulfits, in die     5-Oxymeth@rl-Verbindiingen     I über. miese sind teils fest, teils flüssig, mä  ssig löslich in Wasser und leicht löslich in den  gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln.

    Unterwirft man sie der katalytischen Hydrie  rung, so werden zunächst allfällig vorhandene  ungesättigte     Bindungen    der     'Substituenten     und die     Oxymethyl-    zur     Methylgruppe        und     erst hernach der     T'etrahydropyridin-    zum           Piperidinring        reduziert.    Unterbricht man  die Hydrierung vor der Aufnahme des letzten       Mols    112,

   so gewinnt man die schön kristalli  sierenden     5-hlethyl-tetrahydropyridione    der         Formel        II.    Hydriert man bis zum .Stillstand  der     Wasserstoffaufnahme,    so gewinnt man  die     alkylierten        Piperidione    der Formel 111.  
EMI0002.0010     
    Die so gewonnenen Verbindungen<B>111</B>  sind farblos, fest oder flüssig; sie lösen sich  ziemlich leicht in Wasser, leicht in den ge  bräuchlichen organischen     Lösungsmitteln    und  können     -unter    vermindertem Druck unier  setzt destilliert werden. Sie sollen als Arznei  mittel Verwendung finden.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung eines     alky-          lierten        Piperidions,    das dadurch gekennzeich  net ist, dass man     2,4-Dioxo-3-methyl-3-ätliyl-          tetrahydropyridin    mit Formaldehyd in     Ge-          cen-#vart    eines neutralen Salzes der schwefli  gen Säure in wässriger Lösung umsetzt und  die entstehende     5-Oxynnethyl-V        erbindung    ka  talytisch zum     2,4-Dioxo-3,5-dimethyl-3-äthyl-          piperidin    hydriert.

           Beispiel:       Zu einer Aufschlämmung von 153     CTe-          wichtsteilen        2,4-Dioxo-3-methyl-3-äthyl-tetra-          hydropyridin    in 500 Gewichtsteilen Wasser  und 100 Gewichtsteilen     Formalinlösung    von       38%        werden        bei        350C        auf        einmal        20        Ge-          wichtsteile        Natriumsuifit    gegeben. Es geht  zunächst alles in Lösung.

   Man verrührt    4 Stunden bei 30  C und extrahiert das ent  standene     2,4-Dioxo-3-methyl-3-äthyl-5-oxy        me-          thyl-tetrahydropyridin    mit. Essigester. Nach  dem Trocknen über Natriumsulfat wird die       Essigesterlösung    mit<B>501</B>     V        ewichtsteilen     2     %iger        Palla:diumkohle        versetzt        und        bei        At-          mosphärendruck    mit Wasserstoff geschüttelt.

    Nach der Aufnahme von 2     Mol    Wasserstoff  kommt die Hydrierung zum Stillstand. Die  Lösung wird vom Katalysator getrennt und  das Lösungsmittel abgedampft. Das     2.,4-Dioxo-          3,5-dimethyl-3-äthyl-piperidin        schmilzt    nach  dem     Umlösen    aus     Benzol-Petroläther    bei 97  bis     99     C.



  Process for the preparation of an alkylated piperiaion. The present invention relates to a process for the preparation of alkylated piperide ions of the general formula
EMI0001.0005
    where R, hydrogen or the methyl radical, R. and R3 mean lower alkyl radicals which have valuable sedative and sleep-inducing properties.



  It has been found that these compounds can be obtained by using a tetrahydropyridione of the general formula
EMI0001.0011
    where R, hydrogen or the methyl radical, R4 and R.5 are lower, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals, with formaldehyde in the presence of a neutral salt of sulfurous acid at normal or slightly elevated temperatures in aqueous solution and the resulting 5 -Oxymethyl compound catalyzed hydrogenated.



  The Tetrahy dropyridione used as a starting material, which can carry a methyl group on the nitrogen and are substituted in the 3 - position by two lower, identical or unequal, saturated or unsaturated hydrocarbons, are z. B. accessible from the corresponding disubstituted acetic acid esters (0. Sehnider, Festschrift Emil Barell 1,936, page 195.). As substituents, for.

   B. the methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl 'or butyl radical in question. You go with the treatment with formalin, which is convenient in the commercial form as about. 38 percent aqueous solution is used in the presence of molar or smaller amounts of a neutral salt of the sulphurous acid (these salts are according to E. H. Riesenfeld, Textbook of Inorganic Chemistry, 3rd

   Auf lage, 1942, p. 1'3, also referred to as normal salts), expediently in the form of an alkali sulfite, into the 5-oxymethane compounds I. They are partly solid, partly liquid, moderately soluble in water and slightly soluble in common organic solvents.

    If they are subjected to catalytic hydrogenation, any unsaturated bonds present in the substituents and the oxymethyl group are reduced to the methyl group and only afterwards the tetrahydropyridine ring is reduced to the piperidine ring. If the hydrogenation is interrupted before the last mole 112 is taken up,

   the nicely crystallizing 5-ethyl-tetrahydropyridiones of the formula II are obtained in this way. If hydrogenation is carried out until the hydrogen uptake has stopped, the alkylated piperidiones of the formula III are obtained.
EMI0002.0010
    The compounds <B> 111 </B> obtained in this way are colorless, solid or liquid; they dissolve fairly easily in water, easily in common organic solvents and can be distilled under reduced pressure. They should be used as medicinal products.



  The subject of the present patent is a process for the production of an alkylated piperide ion, which is characterized in that 2,4-dioxo-3-methyl-3-ethyl-tetrahydropyridine is mixed with formaldehyde in the presence of a neutral salt the sulphurous acid is reacted in aqueous solution and the resulting 5-oxynethyl compound is catalytically hydrogenated to give 2,4-dioxo-3,5-dimethyl-3-ethyl-piperidine.

           Example: To a suspension of 153 parts by weight of 2,4-dioxo-3-methyl-3-ethyl-tetrahydropyridine in 500 parts by weight of water and 100 parts by weight of 38% formalin solution, 20 parts by weight of sodium sulfite are added all at once at 350C. Everything is resolved at first.

   The mixture is stirred for 4 hours at 30 ° C. and the 2,4-dioxo-3-methyl-3-ethyl-5-oxy methyl-tetrahydropyridine formed is extracted with it. Ethyl acetate. After drying over sodium sulphate, the ethyl acetate solution is mixed with 501 parts by weight of 2% palladium carbon and shaken with hydrogen at atmospheric pressure.

    After the uptake of 2 mol of hydrogen, the hydrogenation comes to a standstill. The solution is separated from the catalyst and the solvent is evaporated. The 2nd, 4-dioxo-3,5-dimethyl-3-ethyl-piperidine melts after dissolving from benzene petroleum ether at 97 to 99 C.

Claims

PATENT CLAIM: A process for the production of an alkylated piperidione, characterized in that 2,4-dioxo-3-methyl-3-ethyl-tetrahydropyridine is reacted with formaldehyde in the presence of a neutral salt of sulfurous acid in aqueous solution and the result is Current 5-oxymethyl compound is catalytically hydrogenated to 2,4-dioxo-3,5-dimethyl-3-ethyl-piperidine. The new compound melts at 97 to 99 C.