CH308501A

CH308501A - Process for the preparation of an alkylated piperide ion.

Info

Publication number: CH308501A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1952-04-22
Filing date: 1952-04-22
Publication date: 1955-07-15

Description

  

  Verfahren     zur    Herstellung eines     alkylierten        Piperidions.       Die vorliegende Erfindung betrifft ein  Verfahren zur Herstellung von     alkylierten          Piperidionen    der allgemeinen Formel  
EMI0001.0006     
    worin     R.1    Wasserstoff oder den     Methylrest,     R2 und R3 niedere     Alkylreste    bedeuten,. wel  che wertvolle sedative und schlafmachende  Eigenschaften besitzen.  



  Es wurde gefunden, dass diese Verbin  dungen dadurch gewonnen werden können;  dass man ein     Tetrahydropyridion    der allge  meinen Formel  
EMI0001.0011     
    worin     R1    Wasserstoff oder den     Methylrest,     R4 und     R5    niedere, gesättigte oder ungesät  tigte     aliphatische    Kohlenwasserstoffreste be  deuten, mit Formaldehyd in Gegenwart eines  neutralen     Salzes    der schwefligen Säure bei    gewöhnlicher oder leicht erhöhter Tempe  ratur in wässriger Lösung umsetzt und die  entstehende     5-Oxymethyl-Verbindung    kataly  tisch hydriert.  



  Die als Ausgangsmaterial verwendeten       Tetrahydropyridione,    die am Stickstoff eine       Methylgruppe    tragen können und     in        3-Stel-          lung    durch zwei niedere, gleiche oder un  gleiche, gesättigte oder     inngesättigte    Kohlen  wasserstoffreste substituiert sind, sind z. B.  aus den entsprechenden     disubstituierten        Acet-          essigestern    zugänglich (0.     Sehnider,    Fest  schrift Emil     Barell    193.6, Seite     195)-.    Als       Substituenten    kommen z.

   B. der     Methyl-,          Äthyl-,        Propyl-,        Allyl-,        Propargyl-    oder     Bu-          tylrest    in Frage. -Sie gehen bei der Behand  lung mit Formalin, welches zweckmässig in  der käuflichen     Form    als etwa     38proz.        wäss-          rige    Lösung     Verwendung    findet, in Gegen  wart von     molaren    oder geringeren Mengen  eines neutralen Salzes der schwefligen Säure  (diese Salze werden nach E. H. Riesenfeld,  Lehrbuch der Anorganischen Chemie, 3.

   Auf  lage, 1942, S.13, auch     als     normale Salze  be  zeichnet), zweckmässig in Form eines Alkali  sulfits, in die     5-Oxymethyl-Verbindungen    I  über. Diese sind teils fest, teils     flüssig,    mässig  löslich in Wasser und leicht löslich     in    den ge  bräuchlichen organischen     Lösungsmitteln.     Unterwirft man sie der katalytischen Hydrie  rung,

   so werden zunächst allfällig vorhan  dene     ungesättigte    Bindungen der     Substi-          tuenten    und die     Oxymethyl-    zur     Methyl.-          gruppe    und erst hernach der Tetrahydropy-           ridin-    zum     Piperidinring    reduziert.

   Unter  bricht man die     Hydrierung    vor der Auf  nahme des letzten     lTols    H2, so gewinnt man  die schön kristallisierenden 5-1Zetliyl-tetra-         hydropyridione    der Formel     Ir.    Hydriert. man  bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme,  so gewinnt man die     alkylierten        Piperidione     der Formel     III.     
EMI0002.0010     
    Die so gewonnenen Verbindungen     III    sind  farblos, fest oder flüssig;

   sie lösen sich ziem  lich leicht     in    Nasser, leicht in den gebräuch  lichen     organisehen    Lösungsmitteln und kön  nen unter     vermindertem    Druck     unzersetzt     destilliert werden. \Sie sollen als Arzneimittel  Verwendung finden.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung eines     alky-          lierten        Piperidions,    das dadurch gekennzeich  net ist, dass man     2,4-Dioxo-3,3@diallyl-tetra-          hydropyridin    mit Formaldehyd in Gegenwart  eines neutralen Salzes der schwefligen Säure  in wässriger Lösung umsetzt und die entste  hende     5-Oxymethyl-Verbindung        katalytiseli     zum     2,4-Dioxo-3,3-di-n-propyl-5-methyl-pipe-          ridin    hydriert.  



       Beispiel:     Man     verrührt    eine Mischung von 191 Ge  wichtsteilen     2,4-Dioxo-3,3-diallyl-tetrahydro-          pyridin,        60(?    Gewichtsteilen     Formalinlösung     von etwa     71/o    und 126 Gewichtsteilen Na-         trnimsulfit    während 60 Minuten.     .Die    entste  hende ölige     5-Oxymethyl-Verbindung    nimmt  man in Benzol auf und engt ein.  



  221 Gewichtsteile     2,4-Dioxo-3,3-diallyl-5-          oxymethyl-tetrahydropy        ridin    werden in Ge  genwart von     Raney-Niekel    unter 10 Atü bei  etwa 80  C in     Methanollösung    mit     41M1    Was  serstoff hydriert. Man trennt vom Kontakt,       engt    ein und löst. den     Rüekstand    aus     Benzol-          Petroläther    um. Das so gewonnene     2,4#Dioxo-          ),3-di-n-propyl-5-methvl-piperidin    schmilzt bei  C  107  C.



  Process for the preparation of an alkylated piperide ion. The present invention relates to a process for the preparation of alkylated piperide ions of the general formula
EMI0001.0006
    wherein R.1 is hydrogen or the methyl radical, R2 and R3 are lower alkyl radicals. which have valuable sedative and sleep-inducing properties.



  It has been found that these connec tions can be obtained thereby; that you get a tetrahydropyridione of the general formula
EMI0001.0011
    where R1 is hydrogen or the methyl radical, R4 and R5 are lower, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals, with formaldehyde in the presence of a neutral salt of sulfurous acid at normal or slightly elevated temperature in aqueous solution and the resulting 5-oxymethyl compound catalytically hydrogenated.



  The tetrahydropyridiones used as starting material, which can carry a methyl group on the nitrogen and are substituted in the 3-position by two lower, identical or unequal, saturated or saturated hydrocarbons, are z. B. accessible from the corresponding disubstituted acetic acid esters (0. Sehnider, Festschrift Emil Barell 193.6, page 195) -. As substituents, for.

   B. the methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl or butyl radical in question. -You go with the treatment with formalin, which is useful in the commercial form as about 38 percent. aqueous solution is used in the presence of molar or smaller amounts of a neutral salt of sulfurous acid (these salts are according to E. H. Riesenfeld, Textbook of Inorganic Chemistry, 3.

   Auf location, 1942, p.13, also referred to as normal salts be), conveniently in the form of an alkali sulfite, in the 5-oxymethyl compounds I. These are partly solid, partly liquid, moderately soluble in water and slightly soluble in common organic solvents. If they are subjected to catalytic hydrogenation,

   any unsaturated bonds between the substituents and the oxymethyl group are reduced to the methyl group and only afterwards the tetrahydropyridine ring is reduced to the piperidine ring.

   If the hydrogenation is interrupted before the last tol of H2 is absorbed, the nicely crystallizing 5-1zetliyl-tetrahydropyridiones of the formula Ir are obtained. Hydrogenated. until hydrogen uptake has stopped, the alkylated piperidiones of the formula III are obtained.
EMI0002.0010
    The compounds III obtained in this way are colorless, solid or liquid;

   they dissolve easily in water, easily in the common organic solvents and can be distilled without decomposition under reduced pressure. \ They should be used as a medicine.



  The present patent relates to a process for the preparation of an alkylated piperide ion which is characterized in that 2,4-dioxo-3,3 @ diallyl-tetrahydropyridine is mixed with formaldehyde in the presence of a neutral salt of sulfurous acid in aqueous Solution converts and the resulting 5-oxymethyl compound is catalytically hydrogenated to 2,4-dioxo-3,3-di-n-propyl-5-methyl-piperidine.



       Example: A mixture of 191 parts by weight of 2,4-dioxo-3,3-diallyl-tetrahydropyridine, 60 parts by weight of formalin solution of about 71% and 126 parts by weight of sodium sulfite is stirred for 60 minutes oily 5-oxymethyl compound is taken up in benzene and concentrated.



  221 parts by weight of 2,4-dioxo-3,3-diallyl-5-oxymethyl-tetrahydropyridine are hydrogenated in the presence of Raney-Niekel under 10 Atü at about 80 C in methanol solution with 41M1 hydrogen. One separates from contact, constricts and releases. the residue from benzene-petroleum ether. The 2,4 # dioxo-), 3-di-n-propyl-5-methvl-piperidine obtained in this way melts at C 107 C.

Claims

PATENTA.NSPRLTCH Process for the preparation of an alkylated piperidione, characterized in that 2 "4-dioxo-3,3-diallyl-tetrahydropyridine is reacted with formaldehyde in the presence of a neutral salt of sulphurous acid in aqueous solution and the The resulting 5-oxymethyl compound is catalytically hydrogenated to the 2,4-di-oxo-3,3-di-n-propyl- @ 5-metyl-piperidine. The new compound melts at 107 C.