CH309036A - Verfahren zur Herstellung eines Esters der Bis-(4-oxycumarinyl-(3))-essigsäure. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines Esters der     Bis-[4-oxycumarinyl-(3)j-essigsäure.       Der als     blutgerinnungshemmendes    Mittel  wertvolle     Äthy        lester    der Bis-     [4-oxy-cuma.rinyl-          (3)    J     -essigsäure    wird durch Kondensation von       -1-0x7-eumarin    mit     CTlyoxylsäure    und     ansehlie-          ssende        Veresterung,

      oder direkt mit     Gly        oxyl-          säureester    oder dessen     Alkoholat    in wässriger  Lösung hergestellt. Das letztere Verfahren be  nötigt ein im Verhältnis zur angesetzten  Menge der Ausgangsstoffe sehr grosses Vo  lumen an Wasser; ein weiterer Nachteil besteht  darin, dass unter diesen Bedingungen nicht       unigesetztes        4-Oxy-cumarin    dazu neigt, sich  allmählich zu     o-Oxy-acetophenon    zu zersetzen.

    Die beim erstgenannten Verfahren nötige Ver  eiterung der Bis-     [4-oxy-cumarinyl-(3)        ]-essig-          säure    verläuft infolge     innermolekularer        Ver-          ät.herung    der beiden     Oxygruppen    der     Cu-          marinylreste    ebenfalls nicht verlustfrei.

      Es wurde nun gefunden, dass der     Äthyl-          ester    und die andern     Alkylester    der     Bis-[4-          oxy-cumarinyl-    (3) ]     -essigsäure    aus leicht     zu-          gängliehen    Ausgangsprodukten in einfacher  Weise und mit vorzüglicher Ausbeute     erliglten     werden können,

   wenn man einen     Dialkoxy-          essigsäurealkylester    und     4-Oxy-cumaxin    in  einer hochkonzentrierten niedrigen     aliphati-          schen        Carbonsäure,    wie Essigsäure oder       Ameisensäure,    gegebenenfalls in Gegenwart  einer sehr geringen Menge Mineralsäure, wie       konz.    Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff, er  hitzt.

   Überraschenderweise tritt dabei quanti  tative Umsetzung zu     Alkylestern    der Bis-     [4-          oxy-cumarinyl-(3)]-essigsäure    der Formel  
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    ein, während bei erhöhtem Zusatz von Schwe  felsäure oder     Chlorwasserstoff    in Eisessig  neben der gewünschten Kondensation noch       innermolekulare    Ätherbildung zu Estern der  Säure  
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    erfolgt, und bei Verwendung von weni  ger hochkonzentrierter Essigsäure oder       Ameisensäure    als Reaktionsprodukt haupt  sächlich die freie     Bis-[4-oxy-cumarinyl-(3)]-          essigsäure    erhalten wird.

   Es war deshalb nicht  vorauszusehen, dass sich Reaktionsbedingungen  finden liessen, bei welchen zwar die Konden  sation des     4-Oxy-cumarins    mit der     Acetal-          gruppe,    dagegen weder     innermolekulare    Äther  bildung noch V     erseifung    der     Carbalkoxy-          gruppe    eintritt.  



  Bei Durchführung der     Kondensation    in       Ameisensäure    ist ein Zusatz von Mineral-           säure    nicht     unbedingt    erforderlich, beschleu  nigt. jedoch die Reaktion wesentlich. Bei Ver  wendung von Eisessig als Lösungsmittel muss  stets etwas Mineralsäure vorhanden sein.  



  Die zur     Kondensation    erforderliche     Mi-          neralsäuremenge    ist jedoch so gering, dass je  nach Herstellungsweise des     4-Oxy-cumarins     unter Umständen die diesem in technischem  oder auch noch im gereinigten Zustand an  haftende Schwefelsäure bereits zur Herbei  führung der     Kondensation    ausreicht und ein  an sich geringer absichtlicher Zusatz von  Schwefelsäure sich bereits in einer teilweisen  innern     Ätherbildung    auswirken kann.     Bei;

      Ver  wendung von nicht hoch gereinigtem     4-Oxy-          cumarin,    welchem von der Herstellung her  minimale Mengen von Schwefelsäure anhaften  können, ist es deshalb sowohl bei Verwendung  von Eisessig, hochkonzentrierter Essigsäure,  wie auch     Ameisensäure    als Lösungsmittel an  gezeigt, die Kondensation zunächst. ohne be  sonderen     Sehwefelsäurezusatz    zu versuchen  und erst bei deren     Nichteintreten    Schwefel  säure oder Chlorwasserstoff in minimaler  Menge     zumifügen.     



  Als     Dialkoxyessigsäiireester    eignen sieh ins  besondere der     Dimethoxyessigsäu;re-methyl-          ester    und der     Diäthoxyessigsäure-äthylester.          Dialkoxyessigsäiire-alkylester    mit verschie  denen     Alkylresten    in der     Acetalgruppe    und  der     Estergi2lppe    können unter Umständen zu  uneinheitlichen Endprodukten führen.

   Die  obengenannten     Dialkoxyessigsäureester    sind  durch Umsetzung von     Dichloressigsäure    mit       Natriummethylat    bzw.     -äthylat    und anschlie  ssende     Veresterimg    leicht zugänglich.  



  Gegenstand vorliegenden Patentes ist nun  ein Verfahren zur Herstellung von Bis-     [4-oxy        -          cuunarinyl-(3)]-essigsäure-äthylester.    Das Ver  fahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man  einen     Dialkoxyessigsäure-äthylester    mit     4-          Oxy-cumarin    in einer hochkonzentrierten,  niedrigen     aliphatischen        Carbonsäure,    gege  benenfalls in Gegenwart einer sehr geringen  Menge Mineralsäure; umsetzt.  



  Der erhaltene bekannte Bis     [4-oxy-cumari-          nyl-(3)]-essigsätireäthylester        schmilzt    bei 149  bis 15l  und kann durch Umkristallisation    in Alkohol in die bei 176  schmelzende     h@odü'i-          kation    umgewandelt werden.  



       Beispiel:     162 Teile     4-Oxy-cumarin    (F.212 ) werden  in 1000 Teilen Eisessig bei 100  gelöst und zu  der Lösung in einem Guss<B>106</B> Teile     Diäthoxy-          essigsäureäthylester    (Kp.<B>15</B>     n@m    83-85 ) ge  geben. Nach Zugabe von etwa 0,9 Teilen     konz.     Schwefelsäure oder 1 Teil einer     10%igen    Lö  sung von     Chlorwasserstoff    in Eisessig wird  das Gemisch 3 Stunden am     Rückfluss    gekocht,  dann auf 20  gekühlt und in 2000 Teile Wasser  eingerührt.

   Der ausgeschiedene Ester wird       abgenutscht,    mit Wasser neutral gewaschen  und im Vakuum bei 90  getrocknet. Man er  hält die bei 149-151  schmelzende Modifi  kation des     Bis-[4-oxy-cumarinyl-(3)]-essig-          sä,iire-äthylesters    in etwa 90% Ausbeute, be  zogen auf     4-Ox@r-cumarin.    Durch Umkristalli  sation aus Alkohol erhält man die bei 176   schmelzende Modifikation des Esters als wei  sses kristallines Pulver.  



  An Stelle von Eisessig kann man auch die  gleiche Menge wasserfreier Ameisensäure oder,  wenn schon mit weniger gutem Resultat,  90%ige Essigsäure oder     85%ige    Ameisensäure  verwenden.  



  An Stelle des kristallisierten     4-Oxy-cuma-          rinskann    man auch ein technisches oder weni  ger gereinigtes Produkt verwenden, welchem  von der Herstellung her geringe Mengen  Schwefelsäure anhaften. Man unterlässt dann  die Zugabe von     konz.    Schwefelsäure bzw.       Chlorwasserstofflösung    und arbeitet im übri  gen unter Verwendung von mindestens       90%iger    Essigsäure oder mindestens     85 ioigei-          Ameisensäure    als Lösungsmittel genau gleich  wie oben angegeben.  



  Bei Verwendung von wasserfreier Ameisen  säure als Lösungsmittel kann die Zugabe von       konz.    Schwefelsäure oder     Chloi.wasserstoff-          lösung    auch dann unterbleiben, wenn als Aus  gangsstoff reines kristallisiertes     4-Oxy-cuma-          rin    zur Anwendung kommt, indessen muss dann  das     Reaktionsgemisch    länger gekocht werden.  



  Die Kondensation kann auch unterhalb der  Siedetemperatur der als Lösungsmittel ver-           wendeten    Säuren durchgeführt     werden,        wenn     die Reaktionsdauer entsprechend verlängert  wird. Die untere Grenze der Reaktionstem  peratur liegt bei etwa 50 , die Umsetzung be  nötigt bei dieser Temperatur einen bis mehrere  Tage.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Bis- [4-oxy- eumarinvl- (3) ] -essigsäure-äthylester, dadurch ,gekennzeichnet, class man einen Dialkoxy-essig- säure-äthylester mit 4-Oxy-cumarin in einer hochkonzentrierten, niedrigen aliphatischen Carbonsäure umsetzt.

   Der erhaltene, bekannte Bis- [4-oxy-cu- marinyl-(3) ]-essigsäure-äthylester schmilzt bei 149-151 und kann durch Umkristallisation aus Alkohol in die bei 176 schmelzende Modi fikation umgewandelt werden. UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Diäthoxy- essigsäure-äthylester mit 4-Oxy-e,1unarin um setzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer sehr geringen Menge Mineralsäure durchführt.