Verfahren zur Herstellung von 4-Methoxyäthylamino-salicylsäure.
4-Monoalkylamino-salicylsäuren und 4- (Vlono-alkyloxyalkyl)-amino-salicylsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R Alkyl-oder Alkyloxyalkylgruppen bedeuten, welche 2-oder mehr C-Atome in der am N-Atom gebundenen Alkylgruppe tragen, sind noch nicht beschrieben worden.
Man kann zu diesen alkylierten bzw. alkyloxyalkylierten Aminosalicylsäuren gelangen, indem man 4-Amino-salieylsäure (4- Amino-2-oxy-benzoesäure) einer Alkylierung nnterwirft. Die Alkylierung kann z. B. in der Weise erfolgen, dass man 4-Amino-salieylsäure mit substituierten oder nicht substituierten Aldehyden bzw. Ketonen mit 2 oder mehr C Atomen, vornehmlich mit 2-10 C-Atomen, in Wasser und bzw. oder einem organischen Lö sungsmittel umsetzt und die gebildeten N-A1- kylidenverbindungen unter Anwendung von Hydrierungskatalysatoren mit Wasserstoff reduziert.
Die Hydrierung wird gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen mit oder ohne Druekanwendung durchgeführt. Es hat sich dabei gezeigt, dass eine vorherige Isolierung der 4-N-Alkylidenverbindungen nicht erforderlieh ist, vielmehr kann die das Kondensationsprodukt aus 4-Amino-salicylsäure und dem Aldehyd bzw. dem Keton enthaltende Lösmg unmittelbar der Hydrierung unterworfen werden.
Besonders zweckmässig ist es, zu der in Wasser oder einem organischen Losungsmittel suspendierten oder gelösten 4-Aminosalieylsäure einen Hydrierungskatalysator, wie Platinoxyd, Palladiumrohr oder Raneynickel, zu geben und diesem Gemisch unter Einleiten von Wasserstoff den Aldehyd bzw. das Keton mit einer solchen Geschwindigkeit kontinuierlich oder absatzweise hinzuzufügen, dass die primär entstehenden 4-N-Alkylidenverbindungen unmittelbar zu den 4-N-Alkylbzw. 4-N-Alkyloxyalkylverbindungen redu- ziert werden. Diese Ausführungsform hat neben der Einsparung eines Arbeitsganges den weiteren Vorteil, dass hierbei grössere Ausbeuten an den gewünschten Endprodukten erzielt werden. Es empfiehlt sich ferner, den Aldehyd oder das Keton im Überschuss anzu- wenden.
Es wurde ferner gefunden, dass die Monoalkylamino-bzw. Monoalkyloxyalkylamino- salieylsäuren auch durch Umsetzung der4 Amino-salicylsäure mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid oder Alkyloxyalkylhalogenid, welches 2 oder mehr, vornehmlich 2-10, C-Atome in der am N-Atom gebundenen Alkylgruppe trägt, hergestellt werden können. Zweckmässig werden als Halogenide die Bromide oder Jodide angewandt.
Die Reaktion kann in Wasser und bzw. oder einem organisehen Lösungsmittel, zweekmässig bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Als organische Lösungsmittel sind insbesondere Alkohole geeignet. Es ist wesentlich, dass die Reaktion bei Gegenwart von so viel Alkali oder Erdalkali durchgeführt wird, dass das Reaktionsmedium immer alkalisch bleibt. Damit erreicht man, dass die Zersetzungstendenz der 4-Aminosalicylsäure, welche bei Erhitzen in neutraler oder saurer Lö- sting sehr leicht in m-Amino-phenol und C02 zerfällt, weitgehend zurüekgedrängt wird. Als Alkalien können die Oxyde, Hydroxyde, Carbonate und Bicarbonate der Alkali-und Erdalkalimetalle verwendet werden.
Die alkylierten bzw. alkyloxyalkylierten 4- Amino-salie, vlsäuren haben tuberkulostatisehe Eigensehaften und dienen ferner zur Herstellung wertvoller Therapeutica, wie z. B.
Lokalanästhetica.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung der 4-Methoxy- äthylamino-salicylsäure, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 4-Amino-salicyl- Säure mit einem Methoxyäthylhalogenid in Gegenwart einer alkaliseh reagierenden Verbindung eines Metalles der 1. oder 2. Gruppe des periodisehen Systems der Elemente in einem Lösungsmittel zur Umsetzung bringt.
Beispiel :
15, 3 g 4-Amino-salieylsäure, 14 g K2CO3 und 19 g ss-Methoxy-äthyljodid werden in 50%igem Äthanol 8 Stunden unter Rüekfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen im Vakuum wird der Kolbeninhalt in Wasser gelöst, und die Lösung wird durch Behandeln mit Tierkohle und Filtration geklärt. Nach dem Ansäuern bis zum pH-Wert 4 wird die abgeschiedene rohe 4-(ss-methoxy-äthylamino-sali eylsäure abfiltriert und aus wässrigem Alkohol umkristallisiert. Nadeln vom Schmelzpunkt 1430 (Zersetzung).
Die 4-Methoxyäthvlamino-salieylsäure soll für therapeutisehe Zwecke, nämlich als Tu berkuloseheilmittel, sowie zur Herstellung von Lokalanästhetiea verwendet werden.
Process for the preparation of 4-methoxyethylamino-salicylic acid.
4-Monoalkylamino-salicylic acids and 4- (Vlono-alkyloxyalkyl) -amino-salicylic acids of the general formula
EMI1.1
in which R denotes alkyl or alkyloxyalkyl groups which have 2 or more carbon atoms in the alkyl group bonded to the N atom have not yet been described.
These alkylated or alkyloxyalkylated aminosalicylic acids can be obtained by subjecting 4-aminosalicylic acid (4-amino-2-oxy-benzoic acid) to an alkylation. The alkylation can e.g. B. be carried out in such a way that 4-aminosalieylic acid with substituted or unsubstituted aldehydes or ketones with 2 or more carbon atoms, primarily with 2-10 carbon atoms, in water and / or an organic solvent reacts and the N-alkylidene compounds formed are reduced with hydrogen using hydrogenation catalysts.
The hydrogenation is optionally carried out at elevated temperatures with or without the application of pressure. It has been shown that prior isolation of the 4-N-alkylidene compounds is not necessary; rather, the solution containing the condensation product of 4-aminosalicylic acid and the aldehyde or the ketone can be directly subjected to the hydrogenation.
It is particularly useful to add a hydrogenation catalyst, such as platinum oxide, palladium tube or Raney nickel, to the 4-aminosalicic acid suspended or dissolved in water or an organic solvent and to add the aldehyde or ketone continuously or at such a rate to this mixture while introducing hydrogen to add in paragraphs that the primarily formed 4-N-alkylidene compounds directly to the 4-N-alkylbzw. 4-N-alkyloxyalkyl compounds are reduced. In addition to saving one work step, this embodiment has the further advantage that greater yields of the desired end products are achieved. It is also advisable to use the aldehyde or the ketone in excess.
It has also been found that the monoalkylamino or. Monoalkyloxyalkylamino salicylic acids can also be prepared by reacting the amino salicylic acid with an unsubstituted or substituted alkyl halide or alkyloxyalkyl halide which has 2 or more, primarily 2-10, carbon atoms in the alkyl group attached to the N atom. The bromides or iodides are expediently used as halides.
The reaction can be carried out in water and / or an organic solvent, in two cases at an elevated temperature. Alcohols are particularly suitable as organic solvents. It is essential that the reaction is carried out in the presence of so much alkali or alkaline earth metal that the reaction medium always remains alkaline. This means that the tendency of 4-aminosalicylic acid to decompose, which when heated in a neutral or acidic solution, decomposes very easily into m-aminophenol and CO 2, is largely suppressed. The oxides, hydroxides, carbonates and bicarbonates of the alkali and alkaline earth metals can be used as alkalis.
The alkylated or alkyloxyalkylated 4-amino-salie, vlsäuren have tuberculostatisehe properties and are also used for the production of valuable therapeutics, such as. B.
Local anesthetics.
The present patent relates to a process for the preparation of 4-methoxyethylamino-salicylic acid, which is characterized in that 4-amino-salicylic acid is mixed with a methoxyethyl halide in the presence of an alkali-reacting compound of a metal of the 1st or 2nd group of the periodic system of the elements in a solvent.
Example:
15.3 g of 4-amino-salicic acid, 14 g of K2CO3 and 19 g of β-methoxy-ethyl iodide are refluxed for 8 hours in 50% ethanol. After evaporation in vacuo, the contents of the flask are dissolved in water and the solution is clarified by treatment with charcoal and filtration. After acidification to pH 4, the crude 4- (ss-methoxy-ethylamino-salicic acid which has separated out is filtered off and recrystallized from aqueous alcohol. Needles melting point 1430 (decomposition).
The 4-Methoxyäthvlamino-salieyläure is to be used for therapeutic purposes, namely as tuberculosis remedies, and for the production of local anesthetics.