CH310076A

CH310076A - Process for the preparation of 4-isopropylaminosalicylic acid.

Info

Publication number: CH310076A
Authority: CH
Inventors: Rheinpreussen Aktienges Chemie
Original assignee: Rheinpreussen Ag
Priority date: 1951-08-16
Filing date: 1952-07-14
Publication date: 1955-09-30

Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung von   4-Isopropylamino-salicylsäure.   



     4-Alonoalkylamino-salieylsäuren    4  (Vlono-alkyloxyalkyl)-amino-salie, ylsäuren der    allgemeinen Formel :
EMI1.1     
 in der R   Alkyl-oder      Alkyloxyalkylgruppen      hedeuten, welehe    2-oder mehr C-Atome in der   am N-Atom gebundenen Alkylgruppe    tragen, sind noeh nieht beschrieben worden.



   Man kann zu diesen alkylierten bzw.   alliyloxyalkylierten    Amino-salicylsäuren gelangen, indem man 4-Amino-salicylsäure (4-Amino-2-oxy-benzoesäure) einer   Alkylie-      rung unterwirft.    Die Alkylierung kann z. B. in der Weise erfolgen, dass man   4-Amino-    salieylsäure mit substituierten oder nicht substituierten Aldehyden bzw. Ketonen mit der mehr   C-Atomen,    vornehmlich mit 2-10 C-Atomen, in Wasser und bzw. oder einem organischen Lösungsmittel umsetzt und die   gebildeten N-Alkylidenverbindungen unter    Anwendung   von IIydrierungskatalysatoren    mit Wasserstoff reduziert. Die Hydrierung wird gegebenenfalls bei erhöhten Tempera  turen    mit oder ohne Druckanwendung durchgeführt.

   Es hat sich dabei gezeigt, dass eine vorherige Isolierung der   4-N-Alkylidenverbin-    dungen nicht erforderlich ist ; vielmehr kann die das Kondensationsprodukt aus 4-Aminosalicylsäure und dem Aldehyd bzw. Keton enthaltende Lösung unmittelbar der Hydrierung unterworfen werden.

   Besonders zweekmässig ist es, zu der in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel suspendierten oder gelösten   4-Amino-salicylsäure    einen Hydrie  rungskatalysator,    wie Platinoxyd, Palladiummohr oder   Raneynickel,    zu geben und diesem Gemisch unter Einleiten von Wasserstoff den Aldehyd bzw. das Keton mit einer solchen Ge  schwindigkeit    kontinuierlich oder absatzweise hinzuzufügen, dass die primär entstehenden   4-      N-Alkylidenverbindungen    unmittelbar zu den    4-N-Alkyl-bzw. 4-N-Alkyloxyalkylverbindun-    gen reduziert werden.

   Diese   Ausführungs-    form hat neben der Einsparung eines Arbeitsganges den weiteren Vorteil, dass hierbei grössere Ausbeuten an den gewiinschten Endprodukten erzielt werden. Es empfiehlt sich ferner, den Aldehyd oder das Keton im Überschuss anzuwenden.



   Es wurde ferner gefunden, dass die Mono  alkylamino-bzw.    Monoalkyloxyalkylaminosalicylsäuren auch durch Umsetzung der 4  Amino-salieylsäure    mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid oder   A1-    kyloxyalkylhalogenid, welches 2 oder mehr, vornehmlich 2-10, C-Atome in der am N Atom gebundenen Alkylgruppe trägt, herge stellt werden können.   Zweekmässig    werden als Halogenide die Bromide oder Jodide angewandt. Die Reaktion kann in Wasser und bzw. oder einem organischen Lösungsmittel, zweckmässig bei erhöhter Temperatur,   durch-    geführt werden. Als   organisehe    Lösungsmittel sind insbesondere Alkohole geeignet.

   Es ist wesentlieh, dass die Reaktion bei Gegenwart von so viel AIkali oder Erdalkali durchgeführt wird, dass das Reaktionsmedium immer alkalisch bleibt. Damit erreicht man, dass die   Zersetzungstendenz    der   -Amino-salicylsanre,    welche bei Erhitzen in neutraler oder saurer Lösung sehr leicht in m-Amino-phenol und   C02    zerfällt, weitgehend zurückgedrängt wird. Als Alkalien können die Oxyde,   Hydr-    oxyde, Carbonate und Bicarbonate der   Alkali-    und Erdalkalimetalle verwendet werden.



   Die alkylierten bzw. alkyloxyalkylierten 4  Amino-salicylsäuren    haben tuberkulostatisehe Eigenschaften und dienen ferner zur Herstellung wertvoller   Therapeutica,    wie z. B. Lokal  anästhetica.   



   Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung der   4-Iso-    propylamino-salicylsäure, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 4-Amino-salieylsäure mit einem Isopropylhalogenid in Gegenwart einer alkalisch reagierenden Verbindung eines Metalles der 1. oder 2. Gruppe des periodisehen Systems der Elemente in einem Lo  sungsmittel,    zweckmässig bei erhöhter Tem  peratur,    zur Umsetzung bringt.



   Beispiel :
153 g   4-Amino-salieylsäure      (1    Mol) und 138 g   Kaliumearbonat      (1    Mol) werden in 2 Liter   75% igem    Isopropylalkohol auf 70  erhitzt. Unter Rühren werden innerhalb von 7 Stunden 125 g Isopropylbromid   (1    Mol) eingetropft. Nach weiteren 5 Stunden wird im Vakuum eingedampft und das Reaktionsgut mit Wasser aufgenommen. Nach dem   Abtren-    nen der nicht wasserlöslichen Anteile säuert man die   wässrige Losung    bis auf einen PH Wert von   4-5    an. Die ausfallende rohe 4 Isopropylamino-salieylsäure wird aus Benzol umkristallisiert. Fp.   120  (Zersetzung).   



   Die   4-Isopropyla. mino-salicylsaure    soll für therapeutische   Zweeke,    nämlich als Tuber  kuloseheilmittel,    sowie zur Herstellung von   Lokalanästhetiea    verwendet werden.



  



  Process for the preparation of 4-isopropylaminosalicylic acid.



     4-Alonoalkylamino-salicic acids 4 (Vlono-alkyloxyalkyl) -amino-salicylic acids of the general formula:
EMI1.1
 in which R denotes alkyl or alkyloxyalkyl groups which have 2 or more carbon atoms in the alkyl group bonded to the N atom have not yet been described.



   These alkylated or alliyloxyalkylated amino-salicylic acids can be obtained by subjecting 4-amino-salicylic acid (4-amino-2-oxy-benzoic acid) to an alkylation. The alkylation can e.g. B. in such a way that 4-Amino- salieylic acid with substituted or unsubstituted aldehydes or ketones with the more carbon atoms, primarily with 2-10 carbon atoms, in water and / or an organic solvent and reacted and the N-alkylidene compounds formed are reduced using hydrogenation catalysts with hydrogen. The hydrogenation is optionally carried out at elevated temperatures with or without the application of pressure.

   It has been shown that prior isolation of the 4-N-alkylidene compounds is not necessary; rather, the solution containing the condensation product of 4-aminosalicylic acid and the aldehyde or ketone can be subjected directly to the hydrogenation.

   It is particularly useful to add a hydrogenation catalyst, such as platinum oxide, palladium black or Raney nickel, to the 4-aminosalicylic acid suspended or dissolved in water or an organic solvent, and to add the aldehyde or the ketone to this mixture while introducing hydrogen Ge speed to add continuously or intermittently that the primary 4-N-alkylidene compounds directly to the 4-N-alkyl or. 4-N-alkyloxyalkyl compounds are reduced.

   In addition to saving one work step, this embodiment has the further advantage that greater yields of the desired end products are achieved. It is also advisable to use the aldehyde or the ketone in excess.



   It has also been found that the mono alkylamino or. Monoalkyloxyalkylaminosalicylic acids can also be produced by reacting the 4 amino-salicylic acid with an unsubstituted or substituted alkyl halide or alkyl halide, which has 2 or more, primarily 2-10, carbon atoms in the alkyl group attached to the N atom. The bromides or iodides are used as halides. The reaction can be carried out in water and / or an organic solvent, expediently at elevated temperature. Alcohols are particularly suitable as organic solvents.

   It is essential that the reaction is carried out in the presence of so much alkali or alkaline earth that the reaction medium always remains alkaline. This means that the tendency of -amino-salicylic acid, which decomposes very easily into m-amino-phenol and CO 2 when heated in neutral or acidic solution, is largely suppressed. The oxides, hydroxides, carbonates and bicarbonates of the alkali and alkaline earth metals can be used as alkalis.



   The alkylated or alkyloxyalkylated 4 amino-salicylic acids have tuberculostatic properties and are also used for the production of valuable therapeutics, such as. B. Local anesthetics.



   The present patent relates to a process for the preparation of 4-isopropylamino-salicylic acid, which is characterized in that 4-aminosalicylic acid is mixed with an isopropyl halide in the presence of an alkaline compound of a metal of the 1st or 2nd group of the periodic acid System of elements in a solvent, expediently at elevated temperature, brings to implementation.



   Example:
153 g of 4-amino-salicic acid (1 mol) and 138 g of potassium carbonate (1 mol) are heated to 70 in 2 liters of 75% isopropyl alcohol. 125 g of isopropyl bromide (1 mol) are added dropwise with stirring over the course of 7 hours. After a further 5 hours, the mixture is evaporated in vacuo and the reaction mixture is taken up in water. After the water-insoluble fractions have been separated off, the aqueous solution is acidified to a pH of 4-5. The crude 4 isopropylamino-salicic acid which precipitates out is recrystallized from benzene. M.p. 120 (decomposition).



   The 4-isopropyla. minosalicylic acid is to be used for therapeutic purposes, namely as a tuberculosis remedy, as well as for the production of local anesthetics.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 4-isopropylamino-salicylic acid, characterized in that 4-aminosalicylic acid is reacted with an isopropyl halide in the presence of an alkaline compound of a metal from group 1 or 2 of the periodic table of the elements in a solvent .

The 4-isopropylaminosalicylic acid obtained forms colorless crystals (from benzene) with a melting point of 120 (decomposition).