CH310983A - Verfahren zur Herstellung von N-Allyl-normorphin. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     N-Allyl-normorphin.            N-Allyl-normorphin,    in Mischung     mit     Morphin angewendet, hemmt oder verhindert  die     Wirkung    dieses Alkaloides. Wenn es aber  allein verwendet wird, besitzt. es eine anal  "etische Wirkung, die derjenigen des Mor  phins gleichkommt.  



  Bisher wurde     N-Allyl-normorphin    her  gestellt, indem in einem     organisehen        Lösungs-          niittel        zwei        Moläquivalente        Normorphin    mit  einem     Moläquivalent    eines     Allylhalogenides     zur Reaktion gebracht. wurden. Dieses Vor  gehen. bringt. den Nachteil mit. sich, dass im       geschlossenen    Gefäss gearbeitet werden muss.

    Ausserdem war es bei diesem bisherigen Ver  fahren     zum    Erreichen einer ins Gewicht. fal  lenden Ausbeute     unerlä.sslich,zwei        1@loläqui-          valente        Normorphin    auf jedes     Mol        Allylhalo-          renid        anzuwenden.    Die Gewinnung des N  Allyl-normorphins aus der     Reaktionsmi-          seliuna-    wurde durch die Notwendigkeit       erschwert,

      das     N-Allyl-normorp-hin    von dem  als     Nebenprodukt    entstehenden     Normorphin-          hydrobromid    zu trennen, welches sich in etwa       lleieher    Menge im Reaktionsgemisch vorfand       wie    das     N-Allyl-normorphin.    Die     Gesamt-          ausbeuten    an     N-Allyl-normorphin    waren bei  diesem. früheren Verfahren     deshalb    im allge  meinen sehr gering, etwa zwischen 20 und       25%        der        Theorie.     



  Es wurde nun gefunden,     dass    sieh     ausser-          ordentlieli    hohe     Ausbeuten    an N-Allyl-nor-         morphin,    welche sich den theoretisch erreich  baren Werten annähern und jedenfalls über       85%        der        Theorie        betragen,        erzielen        lassen,

       wenn man erfindungsgemäss     Normorphin    und  ein     Allylhalogenid    in     mindestens    annähernd       äquimolarem        Verhältnis    zur Reaktion bringt  (statt einen bisher als unerlässlich     betrach-          teten        überschuss        von        100%        Normorphin        zu     verwenden) und in einem praktisch wasser  freien organischen Lösungsmittel und in Ge  genwart eines     molaren        Überschusses    eines  säurebindenden Stoffes arbeitet.

   Die Mi  schung wird am besten bis zur     Beendigung     der Reaktion erhitzt. Als     Allylhalogenid    kann       Allylchlorid,        Allylbromid    usw., als säurebin  dender Stoff     etwa        Natriumbicarbonat.    und als  Lösungsmittel z. B.     Äthanol    verwendet wer  den.  



       Vorzugsweise    wird-wie folgt vorgegangen:  Eine Lösung von     äquimolaren    Mengen von       Normorphin    und einem     Allylha.logenid,    vor  zugsweise     Allylbromid,    in Alkohol wird unter  Rühren am     Rückfluss    in Gegenwart     eines          molaren        Überschusses    von     Natriumbicarbonat     während einiger Stunden     erhitzt.    Im allge  meinen werden.

   etwa 1,5     Moläquivalente        Bi-          carbonat        verwendet.    Unter     diesen    Umständen  ist die Reaktion etwa nach fünf- bis sechs  stündigem Erhitzen beendet und das     N-Allyl-          normorphin    entsteht in einer Ausbeute von       etwa        85%        der        Theorie.        Es        wird        aus        der          Reaktionsmischung    auf übliche Weise gewon-      nee,

   indem die Lösung eingedampft wird,       vorzugsweise    unter     verringertem    Druck,  worauf der Rückstand mit einem heissen  chlorierten     Kohlenwasserstoff    als     Lösungs-          mittel,    etwa mit Chloroform, extrahiert wird.  Die erhaltene     Lösung,    die durch     Behandlung     mit     Aktivkohle    weiter     gereinigt    werden kann,  scheidet beim Eindampfen     rohes        N-Allyl-          morphin    aus.

   Dieses kann durch Ausziehen  mit einem wasserfreien     Dialkyläther        vor-          gereinigt    und dann zur weiteren Reinigung       aus    einem alkoholischen Lösungsmittel, etwa       aus    Methanol,     umkristallisiert.    werden.  



  <I>Beispiel:</I>  120<B>g</B>     wasserfreies,        analysenreines        Nor-          inorphin        (0,44        Mol)    wurden in 1500     cm.3    ab  solutem Alkohol     .stispen:

  diert    und der Suspen  sion 53,5     g        ALlylbromid    (0,44     Mol)    und       53,5        g        Natriumbicarbonat    (0,63     Mol)

          zu-          gesetzt.    Die erhaltene     Mischung    wurde     unter          Rühren    am     R.ücldluss    etwa 5     1Stunden          erhitzt.    Dann wurde die heisse     Reaktions-          mischung    im Vakuum     zur    Trockne einge  dampft und der     Rüel-stand    mit.

   l-200     ein-'     heissem     Chloroform        ausgezogen.    Der heissen       Chloroformlöstzng        wurden    etwa.<B>10</B>     g    Aktiv  kohle     zugesetzt,    die     Mischung    gerührt und  dann durch eine     Schiehe        Kieselgur    filtriert.  Das zurückbleibende unlösliche     Material     (Kohle,     Kieselglzr    und Salze) wurde mit je  75     eins    siedendem     Chloroform        viermal    aus  gewaschen.

   Das klare Filtrat     tind    die     Wasch-          flüssigkeit        wurden        zusammen    im     Vakuum     eingedampft. Der     Rückstand    wurde     liieratif     mit 450     ein-'    wasserfreiem     Diät-hvläther    zer  rieben,     bis    er vollständig kristallin geworden  war. Der kristalline Sehlamm wurde auf 2" (-'       abgekühlt    und etwa 15 Stunden bei dieser  Temperatur gehalten.

   Darre     wurde        abfiltriert,     der     kristalline        R.üekstand    dreimal mit je  50     ein-    kaltem     Diäthvläther        (Temperatur     etwa 0  C) gewaschen und     da,s    gewaschene  Produkt an der Luft.     getrocknet.,    wobei 117 g       rohes        N-Allyl-noimorphin    mit einem     Schmelz-          punkt    von 198 bis 201 C erhalten wurden.

    Dieses zeigte mit reinem     N-Allyl-noranorphin            vermischt    keine     Sclimelzpunktsdepression.     Die Ausbeute betrug 85,301o der Theorie.  



  Das so erhaltene     Material    wurde wie folgt       gereinigt:    117     g    rohes Produkt wurden in  1000     eins    heissem     Methanol    gelöst, 5     em3    Ak  tivkohle     zugesetzt    und die     Miseliung    gerührt,

    dann heiss filtriert und der     Kohlefilterkuchen          mit    170     eins    heissere     Methanol        aussgewasehen.     Das Filtrat und die     Waschflüssigkeit.        wurden     zusammen im Vakuum auf etwa 390 bis  400     em3    eingedampft.

   Diese     angereicherte     Lösung wurde auf etwa 2  C abgekühlt und  bei dieser Temperatur etwa 15 Stunden     ste-          bengelassen.    Das ausgeschiedene, kristalline  Material wurde nun.     abfiltriert,    dreimal mit  Je 35     ein-'    eiskaltem     Methanol    gewaschen     und     im Vakuum über     konzentrierter    Schwefel  säure bis zur     Cewich.tskottstaitz        getrocknet.    So  wurden 97,

  7     g    praktisch reines     N-Allyl-nor-          morphin    mit einem     Schmelzpunkt        205-'207'('     erhalten, was einer Ausbeute beim     Reini-          gungsverfahren    von etwa     83,50;

  o        entspricht.     Weitere 8,3     g    des Produktes wurden     noeli     aus der     Mutterlösung        gewonnen,    so     dass'    sieh  eine totale Ausbeute von<B>106</B> -     N-Allyl-nor-          morphin        ergab,        also        etwa        90,6%        der        den        i          Reinigungsverfahren    unterworfenen     Menge.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstelltnifg von N-Allyl- normorphin, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens annähernd äquimolare Mengen Normorphin und eines Allylhalogenids in einem praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittel und in CTe" enwart eines nio- laren Überseliusses eines säurebindenden Stoffes zur

   Reaktion gebracht werden. <B>UN</B> TERANISPRi'C'lIE: 1. Verfahren nach Patentansprueli, da durch gekennzeichnet, dass die Reaktion in ;1thanol durchgeführt -wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von Natriunibicarbonat durch geführt wird. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reaktion unter Rühren und Erhitzen am Rüekfluss ausgeführt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch ge- kennzeichnet, dass Allylbromid verwendet wird.