<B>Procédé de</B> -préparation <B>d'une</B> succinimide. L'invention se rapporte à un procédé de préparation d'une succinimide possédant une activité chimiothérapeutique, la a-(n-butyl)-a- éthylsuccinimide, de formule
EMI0001.0008
Selon l'invention, cette siiccinimide est préparée en faisant réagir de l'acide a-(n- butyl)-a-éthylsuccinique ou de l'anhydride a-(n-butyl)
-a-éthylsuccinique avec au moins un équivalent chimique d'ammoniac, habi tuellement sous forme d'hydroxyde d'ammo nium, et en chauffant le produit intermédiaire ainsi formé à une température comprise entre 100 et 350 C.
Pour l'exécution de la première partie du procédé, il est avantageux, quoique non essen tiel, d'employer un solvant inerte tel que l'eau, un alcool aliphatique inférieur ou un mélange de tels alcools, :l'éther, le benzène, le toluène ou semblables, pour faciliter la réaction de l'acide ou de l'anhydride suéciniques avec l'ammoniac.
Il est indiqué d'employer plusieurs équiva lents d'ammoniac par équivalent d'acide ou d'anhydride a- (n-butyl) -a-éthylsucciniques. Les produits intermédiaires sont différents selon celle des deux matières premières sus- indiquées que l'on a employée et aussi selon la quantité d'ammoniac utilisée.
Lorsqu'on em ploie l'anhydride a-(n-butyl)-a-éthylsuccinique avec un équivalent d'ammoniac, le produit intermédiaire est la semi-amide, tandis que si deux ou plus de deux équivalents d'ammoniac sont employés, le produit intermédiaire est le sel ammonique de la semi-amide de l'acide a-(n-butyl)-a-éthylsuccinique.
Dans le cas où l'on emploie l'acide a-(n- butyl)-a-éthylsuccinique comme matière pre mière, le produit intermédiaire est le sel mono- ou di-ammonique de l'acide a-(n-butyl)-a-éthyl- succinique. Ces produits intermédiaires peu vent être convertis en la succinimide désirée en les chauffant à une température comprise entre 100 et 350 C.
La température préférée pour cette conversion se trouve entre 190 et 210 C, température à laquelle la réaction est complète au bout d'environ une heure.
Le produit obtenu par le procédé selon l'invention est une nouvelle substance ayant un point de fusion de 59-61 C et possède de précieuses propriétés thérapeutiques et est particulièrement utile pour le traitement du type petit mal de l'épilepsie.
L'invention est illustrée par les exemples suivants <I>Exemple 1:</I> On ajoute graduellement 10 g d'acide a-(n- butyl)ra-éthylsuccinique à 10 cms d'hydroxyde d'ammonium concentré et élimine ensuite par distillation l'eau et l'excès d'ammoniac. La température du résidu est élevée et maintenue à 190 C jusqu'à ce qu'il n'y ait plus dégage- ment d'ammoniac.
Le résidu refroidi est dis sous dans de l'éther, chauffé avec du noir animal et filtré, et le filtrat est dilué avec de l'éther de pétrole. Par refroidissement, il pré cipite un produit blanc, qui est la a-(n-butyl)- a-éthylsuccinimide cherchée; P. F. 59-61 C. Rendement: 33<B>%</B>.
<I>Exemple 2:</I> On ajoute graduellement 9 g d'anhydride a - (n - butyl) -,a - éthylsuccinique à 10 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré et 10 cm3 d'éthanol, à température ordinaire. L'éthanol et l'eau sont éliminés du mélange de réaction par distillation, et le résidu est chauffé à 200 C pendant environ une heure.
On traite ensuite le résidu refroidi comme décrit à l'exemple 1, et l'on obtient l'a-(n-butyl)=a- éthylsuccinimide cherchée; P. F. 59-61 C. Rendement: 30 %.
<B> Process for </B> -preparation <B> of </B> succinimide. The invention relates to a process for the preparation of a succinimide having chemotherapeutic activity, a- (n-butyl) -a-ethylsuccinimide, of formula
EMI0001.0008
According to the invention, this siiccinimide is prepared by reacting a- (n-butyl) -a-ethylsuccinic acid or a- (n-butyl) anhydride
-a-ethylsuccinic with at least one chemical equivalent of ammonia, usually in the form of ammonium hydroxide, and heating the intermediate product thus formed to a temperature between 100 and 350 C.
For carrying out the first part of the process, it is advantageous, although not essential, to use an inert solvent such as water, a lower aliphatic alcohol or a mixture of such alcohols: ether, benzene , toluene or the like, to facilitate the reaction of suecinic acid or anhydride with ammonia.
It is recommended to use several equivalents of ammonia per equivalent of a- (n-butyl) -a-ethyl succinic acid or anhydride. The intermediate products are different depending on which of the two above-mentioned raw materials was used and also on the amount of ammonia used.
When a- (n-butyl) -a-ethylsuccinic anhydride is employed with one equivalent of ammonia, the intermediate product is the half-amide, while if two or more equivalents of ammonia are employed, the intermediate product is the ammonium salt of α- (n-butyl) -α-ethylsuccinic acid half-amide.
In the case where a- (n-butyl) -a-ethylsuccinic acid is used as the raw material, the intermediate product is the mono- or di-ammonium salt of a- (n-butyl) acid. -a-ethyl-succinic. These intermediates can be converted to the desired succinimide by heating them to a temperature between 100 and 350 C.
The preferred temperature for this conversion is between 190 and 210 C, at which temperature the reaction is complete after about one hour.
The product obtained by the process according to the invention is a new substance having a melting point of 59-61 C and has valuable therapeutic properties and is particularly useful for the treatment of the mild illness type of epilepsy.
The invention is illustrated by the following examples <I> Example 1: </I> 10 g of a- (n-butyl) ra-ethylsuccinic acid are gradually added to 10 cms of concentrated ammonium hydroxide and then removed by distillation of water and excess ammonia. The temperature of the residue is raised and maintained at 190 ° C. until no more ammonia is given off.
The cooled residue is dissolved in ether, heated with animal charcoal and filtered, and the filtrate is diluted with petroleum ether. On cooling, it precipitates a white product, which is the desired a- (n-butyl) - a-ethylsuccinimide; P. F. 59-61 C. Yield: 33 <B>% </B>.
<I> Example 2: </I> 9 g of a - (n - butyl) -, a - ethyl succinic anhydride are gradually added to 10 cm3 of concentrated ammonium hydroxide and 10 cm3 of ethanol, at room temperature . Ethanol and water are removed from the reaction mixture by distillation, and the residue is heated at 200 C for about an hour.
The cooled residue is then treated as described in Example 1, and the desired α- (n-butyl) = α-ethylsuccinimide is obtained; Mp. 59-61 C. Yield: 30%.