La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de 3,2-benzoxazépine de formule:
EMI0001.0002
dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en CI à C,t, RI est un radical acyle, et RZ est un radical nitro en posi tion 7 ou 8, caractérisé en ce qu'on nitre un composé de formule:
EMI0001.0008
Les groupes acyle RI peuvent dériver d'acides aliphatiques pou vant contenir aussi des doubles liaisons, des acides aromatiques représentés essentiellement par l'acide benzoïque et l'acide benzoï que halogéno-, nitro-, amino- ou alcoxy-substitués, des acides hé- térocycliques tels que l'acide I-pipéridinecarboxylique, l'acide 4- morpholinecarboxylique, l'acide 1-pyrrolidinecarboxylique, l'acide 4-méthyl-1-pipérazine-carboxylique.
Pour R', le groupe acétyle est généralement préféré.
Selon une forme d'exécution préférée du procédé de l'inven tion, on conduit la nitration des dérivés de 2-acétyl-1,2,3,4-tétra- hydro-3,2-benzoxazépine en utilisant comme agent de nitration une solution d'une quantité I à 1,5 équimoléculaire de KN03 dans de l'acide sulfurique concentré à une température comprise entre environ -5 et environ +5 C. On peut séparer les deux déri vés nitro-isomères par cristallisation fractionnée dans le di-isopro- pyléther.
On peut aussi scinder le groupe acyle en position 2 du noyau tétrahydrobenzoxazépine par hydrolyse; ensuite on peut intro duire un autre groupe acyle, avec des réactifs connus tels que des halogénures d'acyle en présence d'une base azotée tertiaire, ou d'un anhydride d'acide carboxylique.
On peut préparer les composés de formule II en cyclisant des dérivés d'hydroxylamine N,O-disubstituée selon le schéma sui vant:
EMI0001.0030
dans lequel R3 est un radical alkyle ou aralkyle, en les 1,2,4,5-té- trahydro-3,2-benzoxazépines. On peut effectuer la fermeture du noyau par un traitement avec une base forte telle que par exemple un hydroxyde alcalin dans un solvant organique approprié qu'on choisit de préférence parmi les alcanols inférieurs.
On peut préparer les dérivés d'hydroxylamine de départ III par la réaction de sel de métal alcalin d'hydroxyuréthane avec des halogénures de phénéthyle ayant, en position ortho du noyau ben zénique, les substituants appropriés qu'on peut par la suite trans former facilement en des groupes 1-halogéno-(alcoyle inférieur). Par exemple, lorsqu'on désire le composé de formule II dans la quelle R est un atome d'hydrogène,
on utilise le bromure d'o-acé- toxyméthylphénéthyle obtenu par hydrogénation de l'o-(2-bro- moéthyl)benzaldéhyde. On transforme ensuite l'O-(o-acétoxymé- thylphénéthyl)N-carbéthoxyhydroxylamine obtenu en le composé hydroxyméthyle respectif par scission hydrolytique avec un hy droxyde de métal alcalin. Après traitement avec un hydracide on obtient le composé de formule II où R est un atome d'hydrogène.
Dans certains cas la protection du groupe o-(1-hydroxyal- coyle) sur l'halogénure de phénéthyle, par acylation, n'est pas né cessaire. Notamment, lorsque R est un groupe alcoyle inférieur, on peut condenser directement un sel métallique d'un hydroxyuré- thane avec un halogénure d'o-(I-hydroxyalcoyle)-phénéthyle pour obtenir un composé de formule:
EMI0001.0062
dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur et R3 est un groupe alcoyle ou aralcoyle.
On peut alors facilement transformer ces composés par scis sion hydrolytique du groupe 2-alcoxycarbonyle et obtenir le com posé qui est une 3,2-benzoxazépine 2-non substituée qu'on peut transformer à son tour par des réactions d'acylation simples en les composés ayant la formule II. Ainsi, on obtient les composés dans lesquels RI est un groupe acyle par acylation de l'atome d'azote en position 2 avec des réactifs connus tels que des halogénures d'acyle en présence d'une base azotée tertiaire ou d'un anhydride de carboxy-acide.
Les composés obtenus par le présent procédé ont un intérêt pharmacologique comme agents anti-inflammatoires ou actifs sur le système nerveux central. Leur action sur le système nerveux central est essentiellement caractérisée par les effets hypnotiques, sédatifs ou myo-relaxants. Dans certains cas ces composés présen tent aussi un effet de soulagement de l'angoisse.
Pour rendre compte de l'activité anti-inflammatoire, dans des opérations représentatives, on a essayé des composés chez des rats contre l'cedème induit par la carragénine à une dose de<B>100</B> mg par kg par voie bucale ce qui correspond à environ 1<B><I>il</I></B> 0 à environ 1/5 des valeurs DLSO. On a trouvé que le pourcentage de diminu tion de l'oedème induit par la carragénine était compris entre en viron 25 et environ 30.
On a pris la diminution de l'activité spon tanée chez les souris après l'administration intrapéritonéale d'une quantité efficace des composés comme étant une mesure de l'effet sédatif, tandis que la diminution de la coordination motrice et du réflexe de redressement était en relation avec les propriétés hypno tiques. On a évalué les caractéristiques myorelaxantes en considé rant le tonus du corps, tandis qu'on a mesuré l'effet soulageant l'angoisse en se basant sur la réponse d'évitement conditionnée se condaire. Lors d'opérations représentatives, des quantités d'envi ron 10 à environ 100 mg par kg du composé actif se sont montrés efficaces sur les paramètres précités.
Les caractéristiques biologiques avantageuses des nouveaux composés sont en général associées avec une toxicité basse du mo ment qu'on a trouvé que la dose DLgo chez les souris était supé rieure à 500 mg par kg i.p.
Les exemples suivants décrivent en détail le procédé selon la présente invention.
Exemple 1 <I>A)</I> 2-acétyl-1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxa- zépine <I>B)</I> 2-acétyl-1-méthyl-8(7)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxa- zépine On a ajouté une solution de 30,1 g de KN03 dans 187 ml d'acide sulfurique concent_z à 0'C à 44 g de 1-méthyl-2-acétyl- 1,2,4,5-tétrahydro-3,2-'.znzoxazépine dissous dans 187 ml d'acide sulfurique concentré. On a alors laissé reposer le mélange à la température ordinaire pendant 90 minutes puis on l'a versé dans environ 1 kg de glace pilée en agitant.
Après avoir extrait avec 3 litres de dichlorométhane, on a lavé la solution organique avec du bicarbonate de sodium aqueux, séché sur du sulfate de sodium puis on l'a évaporée à sec. On a agité le résidu avec 1 litre de di- isopropyléther. On a alors récolté le solide insoluble sur le filtre et on l'a lavé avec le di-isopropyléther. Après cristallisation dans l'éthanol, on a obtenu 37 g de 1-méthyl-2-acétyl-7(8)-nitro-1,2,4-5- tétrahydro-3,2-benzoxazépine qui fondait à 196-197 C.
EMI0002.0020
<I>Analyse:</I> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> C12H14N204 <SEP> 57,59 <SEP> 5,64 <SEP> 11,19
<tb> Trouvé: <SEP> 57,25 <SEP> 5,76 <SEP> 11,12 On a concentré l'extrait dans le di-isopropyléther jusqu'à un .volume de 300 ml et on l'a réfrigéré avec un bain de glace.
On a récolté le précipité qui s'est formé sur un filtre puis on l'a cristalli sé dans du di-isopropyléther. On a obtenu 3,5 g de 1-méthyl-2- acétyl-8(7)-nitro-1,2,4,5-étrahydro-3,2-benzoxazépine. Point de fusion 106-107'C.
EMI0002.0027
<I><U>Analyse:</U></I> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> C12H14N204 <SEP> 57,59 <SEP> 5,64 <SEP> 11,19
<tb> Trouvé:
<SEP> 57,92 <SEP> 5,81 <SEP> 11,65 Exemple 2 1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétralaydro-3,2-benz oxazépine On a chauffé au bain-marie pendant 4 heures 15 g de 2-acétyl- 1-méthyl-7(8)nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine avec 300 ml d'HC1 à 20%. Après avoir évaporé sous pression réduite, on a repris le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On a extrait le mélange au dichlorométhane et on a éva poré à sec la phase organique. Le résidu après cristallisation dans le di-isopropyléther, fond à 82-83 C. On a obtenu 11,6 g.
EMI0002.0036
<I>Analyse:</I> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> pur <SEP> C1oH12N203 <SEP> 57,67 <SEP> 5,81 <SEP> 13,45
<tb> Trouvé: <SEP> 57,80 <SEP> 5,85 <SEP> 13,46 Exemple 3 1-méthyl-2-diphénylcarbamoyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2- benzoxazépine A une solution de 3,15 g de 1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétra- hydro-3,2-benzoxazépine et 2,02 g de triéthylamine dans 25 ml de benzène anhydre, on a ajouté goutte à goutte 3,75 g de chlorure de diphénylcarbamoyle à la température ordinaire.
Après avoir chauffé à reflux pendant 17 heures, on a lavé la solution benzéni que avec de l'acide chlorhydrique à 2%, puis avec du NaOH à 5% et finalement avec de l'eau. On a distillé le solvant, et on a ob tenu le composé du titre avec un rendement de 83 %. Le produit fondait à 157-158 C après cristallisation dans l'éthanol.
EMI0002.0045
<I>Analyse:</I> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> C23H21N304 <SEP> 68,48 <SEP> 5,25 <SEP> 10,41
<tb> Trouvé: <SEP> 67,90 <SEP> 5,48 <SEP> 10,26 Exemple 4 2-carbamoyl-1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazé- pine A une suspension agitée de<B>1,95</B> g (0,0296 mole) de cyanate de sodium dans 125 ml de toluène anhydre, on a ajouté goutte-à- goutte 0,029 mole d'acide chlorhydrique dans le toluène à environ -10 C.
Après deux heures, on a ajouté une solution de 0,0208 mole de 1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine dans 30 ml de toluène anhydre et on a continué l'agitation à -10' C pen dant trois heures. On a laissé reposer le mélange réactionnel dans un réfrigérateur pendant une nuit puis on a récolté le précipité, on l'a lavé à fond avec de l'eau et on l'a recristallisé dans de l'éthanol à 80%, pour obtenir le composé de titre qui fondait à 200-202 C. Le rendement était de 60%.
The subject of the present invention is a process for preparing 3,2-benzoxazepine derivatives of formula:
EMI0001.0002
in which R is a hydrogen atom, a C 1 to C, t alkyl radical, RI is an acyl radical, and RZ is a nitro radical in position 7 or 8, characterized in that a compound of formula :
EMI0001.0008
RI acyl groups can be derived from aliphatic acids which may also contain double bonds, aromatic acids represented essentially by benzoic acid and benzoic acid as halogeno-, nitro-, amino- or alkoxy-substituted, he acids - terocyclics such as I-piperidinecarboxylic acid, 4-morpholinecarboxylic acid, 1-pyrrolidinecarboxylic acid, 4-methyl-1-piperazine-carboxylic acid.
For R ', the acetyl group is generally preferred.
According to a preferred embodiment of the process of the invention, the nitration of the 2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,2-benzoxazepine derivatives is carried out using a nitration agent. solution of an equimolecular amount I to 1.5 of KN03 in concentrated sulfuric acid at a temperature between approximately -5 and approximately +5 C. The two nitro-isomer derivatives can be separated by fractional crystallization in di -isopropylether.
The acyl group can also be cleaved in position 2 of the tetrahydrobenzoxazepine ring by hydrolysis; then another acyl group can be introduced, with known reagents such as acyl halides in the presence of a tertiary nitrogen base, or a carboxylic acid anhydride.
The compounds of formula II can be prepared by cyclizing N, O-disubstituted hydroxylamine derivatives according to the following scheme:
EMI0001.0030
in which R3 is an alkyl or aralkyl radical, 1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepines. The ring can be closed by treatment with a strong base such as, for example, an alkali hydroxide in an appropriate organic solvent which is preferably chosen from lower alkanols.
The starting hydroxylamine derivatives III can be prepared by the reaction of the alkali metal salt of hydroxyurethane with phenethyl halides having, in the ortho position of the ben zene ring, the appropriate substituents which can subsequently be easily converted. to 1-halogeno- (lower alkyl) groups. For example, when the compound of formula II in which R is a hydrogen atom is desired,
o-acetoxymethylphenethyl bromide obtained by hydrogenation of o- (2-bromethyl) benzaldehyde is used. The resulting O- (o-acetoxymethylphenethyl) N-carbethoxyhydroxylamine is then converted into the respective hydroxymethyl compound by hydrolytic cleavage with an alkali metal hydroxide. After treatment with a hydracid, the compound of formula II where R is a hydrogen atom is obtained.
In some cases the protection of the o- (1-hydroxyalkyl) group on the phenethyl halide by acylation is not necessary. In particular, when R is a lower alkyl group, a metal salt of a hydroxyurethane can be condensed directly with an o- (I-hydroxyalkyl) -phenethyl halide to obtain a compound of formula:
EMI0001.0062
wherein R is a lower alkyl group and R3 is an alkyl or aralkyl group.
These compounds can then be easily transformed by hydrolytic splitting of the 2-alkoxycarbonyl group and obtain the compound which is a 2-unsubstituted 3,2-benzoxazepine which can in turn be transformed by simple acylation reactions into them. compounds having the formula II. Thus, one obtains the compounds in which RI is an acyl group by acylation of the nitrogen atom in position 2 with known reagents such as acyl halides in the presence of a tertiary nitrogenous base or of an anhydride of carboxy-acid.
The compounds obtained by the present process have a pharmacological interest as anti-inflammatory agents or active on the central nervous system. Their action on the central nervous system is essentially characterized by hypnotic, sedative or myo-relaxant effects. In some cases these compounds also have an anxiety relieving effect.
To account for anti-inflammatory activity, in representative operations compounds were tested in rats against carrageenan-induced edema at a dose of <B> 100 </B> mg per kg orally. which corresponds to about 1 <B> <I> il </I> </B> 0 to about 1/5 of the DLSO values. The percent decrease in edema induced by carrageenan was found to range from about 25 to about 30.
The decrease in spontaneous activity in mice following intraperitoneal administration of an effective amount of the compounds was taken as a measure of the sedative effect, while the decrease in motor coordination and righting reflex was. in relation to hypnotic properties. Muscle relaxant characteristics were assessed by considering body tone, while the anxiety relieving effect was measured based on the conditional conditioned avoidance response. In representative operations, amounts of from about 10 to about 100 mg per kg of active compound have been shown to be effective for the above parameters.
The advantageous biological characteristics of the new compounds are generally associated with low toxicity as the DLgo dose in mice has been found to be greater than 500 mg per kg i.p.
The following examples describe in detail the process according to the present invention.
Example 1 <I> A) </I> 2-acetyl-1-methyl-7 (8) -nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine <I> B) </ I> 2-acetyl-1-methyl-8 (7) -nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine A solution of 30.1 g of KNO3 in 187 ml of Sulfuric acid concentrated at 0 ° C to 44 g of 1-methyl-2-acetyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2 - znzoxazepine dissolved in 187 ml of concentrated sulfuric acid. The mixture was then allowed to stand at room temperature for 90 minutes and then poured into about 1 kg of crushed ice with stirring.
After extracting with 3 liters of dichloromethane, the organic solution was washed with aqueous sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. The residue was stirred with 1 liter of diisopropyl ether. The insoluble solid was then collected on the filter and washed with di-isopropyl ether. After crystallization from ethanol, 37 g of 1-methyl-2-acetyl-7 (8) -nitro-1,2,4-5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine were obtained which melted at 196-197 C .
EMI0002.0020
<I> Analysis: </I> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP> for <SEP> C12H14N204 <SEP> 57.59 <SEP> 5.64 <SEP> 11.19
<tb> Found: <SEP> 57.25 <SEP> 5.76 <SEP> 11.12 The extract in di-isopropyl ether was concentrated to a volume of 300 ml and refrigerated with an ice bath.
The precipitate which formed was collected on a filter and then crystallized from di-isopropyl ether. 3.5 g of 1-methyl-2-acetyl-8 (7) -nitro-1,2,4,5-etrahydro-3,2-benzoxazepine were obtained. Melting point 106-107 ° C.
EMI0002.0027
<I><U>Analysis:</U> </I> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP> for <SEP> C12H14N204 <SEP> 57.59 <SEP> 5.64 <SEP> 11.19
<tb> Found:
<SEP> 57.92 <SEP> 5.81 <SEP> 11.65 Example 2 1-methyl-7 (8) -nitro-1,2,4,5-tetralaydro-3,2-benz oxazepine Heated in a water bath for 4 hours 15 g of 2-acetyl-1-methyl-7 (8) nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine with 300 ml of 20% HCl. After evaporating under reduced pressure, the residue was taken up with an aqueous solution of sodium bicarbonate. The mixture was extracted with dichloromethane and the organic phase evaporated to dryness. The residue, after crystallization from di-isopropyl ether, melts at 82-83 ° C. 11.6 g were obtained.
EMI0002.0036
<I> Analysis: </I> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP> pure <SEP> C1oH12N203 <SEP> 57.67 <SEP> 5.81 <SEP> 13.45
<tb> Found: <SEP> 57.80 <SEP> 5.85 <SEP> 13.46 Example 3 1-methyl-2-diphenylcarbamoyl-7 (8) -nitro-1,2,4,5-tetrahydro- 3,2- benzoxazepine A a solution of 3.15 g of 1-methyl-7 (8) -nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine and 2.02 g of triethylamine in 25 ml of anhydrous benzene, 3.75 g of diphenylcarbamoyl chloride was added dropwise at room temperature.
After heating under reflux for 17 hours, the benzene solution was washed with 2% hydrochloric acid, then with 5% NaOH and finally with water. The solvent was distilled off, and the title compound was obtained in 83% yield. The product melted at 157-158 ° C. after crystallization from ethanol.
EMI0002.0045
<I> Analysis: </I> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP> for <SEP> C23H21N304 <SEP> 68.48 <SEP> 5.25 <SEP> 10.41
<tb> Found: <SEP> 67.90 <SEP> 5.48 <SEP> 10.26 Example 4 2-carbamoyl-1-methyl-7 (8) -nitro-1,2,4,5-tetrahydro- 3,2-Benzoxazepine To a stirred suspension of <B> 1.95 </B> g (0.0296 mole) of sodium cyanate in 125 ml of anhydrous toluene was added dropwise 0.029 mole hydrochloric acid in toluene at about -10 C.
After two hours, a solution of 0.0208 moles of 1-methyl-7 (8) -nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine in 30 ml of anhydrous toluene was added and the mixture was added. continued stirring at -10 ° C for three hours. The reaction mixture was left to stand in a refrigerator overnight, then the precipitate was collected, washed thoroughly with water and recrystallized from 80% ethanol, to obtain the mixture. title compound which melts at 200-202 C. The yield was 60%.