CH312176A - Verfahren zur Herstellung eines Steroidtriens. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Steroidtriens.       Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung eines     Steroicl          triens,    weiches     dadurch        gekennzeichnet    ist,  dass man     d7,8;22,23-3ss-Acetoxy-@ergostadien    mit  mindestens 2     Moläquivalenten    Brom behan  delt, die vorhandene     Bromwasserstoffsäuxe     entfernt und das Reaktionsgemisch mit Zink  und einer schwachen Säure behandelt.  



  Das Verfahrensprodukt, das     47,8;9,11;22,23-          3ss    -     Acetoxy-        ergostatrien    ist bekannt und  schmilzt bei 164-167 .  



  Es ist bekannt, dass man Steroide mit einer       Doppelbindung    in     7,8-Stellung    mit Hilfe von       Quecksilber-acetat        zu        7,8;9,11-Dienen    dehy  drieren kann. Die Ausbeuten bei dieser Reak  tion     sind    jedoch im allgemeinen nicht sehr  befriedigend. Es wurde daher wiederholt ver  sucht, andere     Dehydrierungsmittel    zur Ein  führung der zusätzlichen     Doppelbindung    in       9,11-Stellung        heranzuziehen.    So behandelten  F. S.

   Spring und Mitarbeiter     (Chemistry        and          Industry    1951, Seite 1035)     5,6-Dihydro-ergo-          sterin-acetat    nach ihrer Angabe mit einem       Übersehuss    an Brom und erhielten durch an  schliessende     Behandlung    mit     Natriumjodid        das     d<B>7,8;9,11-</B>     3ss-,A,cetoxy-22,23-dibromo,-ergosta:     dien, welches nach Behandlung mit Zink und  Eisessig in das     47,8;9,11;22,23_3ss_Acetoxy-ergo-          statrien    übergeht;

   sie machen aber weder     Au-          gaben    über die Temperaturen, bei denen sie  arbeiteten, noch über die erhältlichen Ausbeu  ten. Gemäss den von uns     durchgeführten    Ver  suchen werden bei Zimmertemperatur nur  Spuren des     Dibromids    erhalten. Selbst wenn    man die Bromlösung bei sehr tiefer Tempera  tur einwirken lässt,     ähnlich    wie dies J. C.     Eck     und E.

   W.     Hollingsworth        (Journal    of     the          Ämerican        Chemical        Soeiety,        Vol.    64, .Seite 140  [1942]) tun, und     die    kalte     Lösung    in eine       Lösung    von     Natriumjodid    in     Alkohol        giesst,

       so lässt     sieh    das     Däbromid    nur in     einer        Aus-          beute        von        etwa        40%,        gewinnen:.     



  Nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren  ist es nun möglich, das     47.8;9,11;22,23_3ss_Acet-          oxy-ergo@statrien    in wesentlich besserer Aus  beute     darzustellen.     



  Die     Bromierung    führt man am besten in       inerten        Lösungsmitteln    oder     Lösungsmittelge-          mischen,    z. B. in     halogenierten        Kohlenwasser-          stoffen,    wie     Chloroform,    durch.

   Besonders  gute Ausbeuten werden erhalten, wenn man  eine     Brommenge        verwendet,    die, bezogen auf  die     7,8-Doppelbindung,        zwischen    einem und  zwei     Moläquivalenten        liegt,        insbesondere    bei  1,5     Moläquivalenten.    Für die weiter vorhan  dene reaktionsfähige Doppelbindung     wird    ein  weiteres     Moläquivalent    Brom zugegeben.  



  Zur     Bromierung    kühlt man vorteilhaft die  Lösung des     Ausgangsmaterials    auf     eine    Tem  peratur unter - 30 , vorzugsweise auf - 60  bis - 65  ab. Die während der     Reaktion    ge  bildete     Bromwasserstoffsäure        kann        ansehlie-          ssend    in der     gälte,        z.    B. durch Zugabe von       Natriumaeetat    oder     Zinkstaub,        entfernt        wer-          den..     



  Wird die     Einwirkung    von Brom bereits in  Gegenwart eines säurebindenden Mittels vor-      genommen, so     kann:    bei     gewöhnlichen    Tempe  raturen, z. B. bei Zimmertemperatur oder bei  0 , gearbeitet werden. Als     säurebindende    Mit  tel     verwendet    man beispielsweise     organische     Basen oder Salze schwacher     Säuren,    insbeson  dere     tertiäre        Amine,    wie z.

   B.     Pyridin,    oder  Salze. der Essigsäure oder     Kohlensäure,    wie       Kaliumaeetat    oder     Kalituncärbonat.     



  Schliesslich wird mit     Zink    und einer  schwachen Säure, z. B. einer     Carbonsäure,     wie Eisessig, behandelt. Ist der Bromwasser  stoff vor dieser Behandlung nicht oder nur  teilweise entfernt worden, so ist sie zu Beginn  in der Kälte durchzuführen.  



  In den nachfolgenden Beispielen besteht       zwischen    Gewichtsteil und     Volumteil    die glei  che Beziehung     wie    zwischen Gramm und  Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in       Celsiusgraden    angegeben.

      <I>Beispiel 1:</I>  2 Gewichtsteile rohes, durch Hydrierung  von     Ergosterinacetat    mit     Rupe-Nickel    in       .Äther    hergestelltes     d7,8;22#23-3ss-Acetoxy-ergo-          stadien    werden in 60     Volumteilen    Chloroform  gelöst     und    bei - 65 bis - 60  innert 15 Minu  ten unter Rühren und     Feuchtigkeitsausschluss     mit 17,1     Volumteilen    einer Lösung von Brom  in Chloroform (enthaltend 0,106 Gewichtsteile  Brom pro     Volumteil,    entsprechend 2,

  5     Mol     Brom pro     Mol        Ausgangsstoff)    versetzt. Die       Reaktionslösung    reagiert sofort stark sauer  und     nimmt    nach kurzer Zeit eine- gelbe bis  gelborange Farbe an.

   Nach beendeter Brom  zugabe lässt man weitere 45 Minuten bei - 65  bis - 60  stehen, setzt dann unter kräftigem       Rühren    2 Gewichtsteile Zinkstaub zu, ent  fernt das Kühlbad und lässt auf etwa, + 10        erwärmen.        Dann    gibt man 10     Volumteile    Eis  essig zu,

       rührt    weitere 10 Minuten bei + 20   und erhitzt anschliessend für 30 Minuten auf       60-701>.    Die nach Zugabe des Zinkstaubes  und des Eisessigs hellblau gewordene     Lösung     schlägt dabei nach Hellgrün     iun.    Nach dem  Abkühlen auf + 20      wird    vom     umgelösten     Zink     abdekantiert,    mit Chloroform nachge  waschen und die Reaktionslösung gut mit    Wasser,     verdünnter        Natriumbikarbonatlösung     und Wasser gewaschen.

   Die hellgelbe     Chloro-          formlösung    hinterlässt nach dem Trocknen  und Eindampfen 2,2 Gewichtsteile eines festen  gelben     Rückstandes.    Dieser wird in'     etwa,    50       Volumteilen    Äther gelöst, bis zur beginnenden  Kristallisation eingeengt, mit     etwa    20     Volum-          teilen    Methanol versetzt und der Äther durch  weiteres     Erwärmen    fast völlig     vertrieben.    -Man  erhält 1,5     Gewichtsteile    reines     d7,8>9.11:

  22,23-          3f-Acetoxy-ergostatrien    vom F. = 164-167 ;       [a]D    = + 18  (in Chloroform). Die Substanz  zeigt .die für     heteroannulare    Diene typische       .Absorptionskurve    im Ultraviolett, mit einem  Hauptmaximum bei 243 mA (log     a    = 4,20).

         Beispiel   <I>2:</I>  1 Gewichtsteil     d7.8;22,23_3ss-Acetoxy-ergo-          stadien        wird    in 20     Volumteilen    Chloroform  gelöst und bei - 60  unter Rühren und Aus  schluss von Feuchtigkeit innerhalb von 5 Mi  nuten mit 4,55     Volumteilen    einer Bromlösung  in Chloroform versetzt, die 0,16 Gewichtsteile       Brom    pro     Volumteil    enthält. Die Brommenge       entsphicht    genau 2     Mol    Brom     pro-        Mol    Aus  gangsstoff.

   Die gelbe Lösung wird nach     be.          endeter    Zugabe weitere 40 Minuten bei - 60        gerührt,    dann auf - 50  erwärmt und' mit  einer     Lösung    von 1 Gewichtsteil     Kaliumacetat     in 40     Volumteilen    Eisessig versetzt. Das Reak  tionsgemisch erstarrt augenblicklich     und    wird  völlig entfärbt. Sobald das     Gemisch    sich auf  +     2011    erwärmt hat, wird wenig     Zinkstaub    zu  gesetzt, in ein     ölbad    von 80  eingetaucht und  30 Minuten am     Rü.ckfluss    gekocht.

   Während  der ersten 10 Minuten werden     portionenweise     total 5 Gewichtsteile Zinkstaub zugegeben.  Dann wird die grüne Lösung abgekühlt, vom  ungelösten Zink     abfiltriert,        mit    Chloroform  verdünnt und     mit    Wasser,     Natriiimbikarbonat-          lösung    und     Wasser    gewaschen, getrocknet und  eingedampft. Man erhält 1,01 Gewichtsteil  eines festen, gelben Rückstandes. Dieser     wird     in     Pentan    gelöst, von wenig Ungelöstem ab  getrennt und eingeengt.

   Man gewinnt 0,70 Ge  wichtsteile     des    im Beispiel 1 beschriebenen       A7,8;9,11,22,23_3ss_Acetoxv-ergostatriens        (Ergo-          sterin-D-Acetat).         <I>Beispiel 3:</I>  1 Gewichtsteil     d7,8;22,23-3ss-Acetoxy-ergo-          stadien    wird in 20     Volumteilen    Chloroform  gelöst, 1     Volumteil    absolutes     Pyridin    zuge  setzt, und unter     :

  Kühlen    werden bei 0  12,0       Volumteile    einer Bromlösung in Chloroform,  welche 0,09 Gewichtsteile Brom pro     Volum-          teil    enthält, während 10 Minuten     zugetropft.     Die Lösung wird weitere 30 Minuten bei 0   gehalten und dann unter starkem Rühren  mit 4 Gewichtsteilen Zinkstaub versetzt, mit  10     Volumteilen        Eisessig        verdünnt    und     auf     Zimmertemperatur     erwärmen    gelassen.

   Dann  wird das     Reaktionsgemisch    30 Minuten am       Rückfluss    gekocht, vom ungelösten Zink ab  dekantiert, in     Chloroform    verdünnt und mit  Wasser, 1-n     Schwefelsäure,    verdünnter Na  triumbikarbonatlösung und Wasser gewa  schen. Die fast farblose Lösung hinterlässt  beim Eindampfen einen kristallisierten Rück  stand, aus welchem durch     Umkristallisieren     aus einer Mischung von Äther und Methanol  0,7 Gewichtsteile     d7,g;9,11;22.23-3ss-Acetoxy-er-          gostatrien    vom F. = 166-167      isoliert    wer  den, welches im Ultraviolett ein Maximum  bei 242     mu    zeigt (logg = 4,16).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von d78;9.11; 22,23 - 3ss , Acetoxy- ergostatrien., dadurch ge kennzeichnet, dass man Ergostadien mit min destens 2 Moläquivalenten Brom behandelt, die vorhandene Bromwasserstoff säure entfernt und das Reaktionsgemisch mit. Zink und einer schwachen Säure behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Brom wasserstoffsäure mit Zink entfernt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Brom wasserstoffsäure mit einem Salzeiner schwa chen Säure entfernt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Brom wasserstoffsäure mit Hilfe von organischen Basen entfernt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als schwache Säure Essigsäure verwendet.