Verfahren zur Herstellung eines Steroidtriens. Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung eines Steroicl triens, weiches dadurch gekennzeichnet ist, dass man d7,8;22,23-3ss-Acetoxy-@ergostadien mit mindestens 2 Moläquivalenten Brom behan delt, die vorhandene Bromwasserstoffsäuxe entfernt und das Reaktionsgemisch mit Zink und einer schwachen Säure behandelt.
Das Verfahrensprodukt, das 47,8;9,11;22,23- 3ss - Acetoxy- ergostatrien ist bekannt und schmilzt bei 164-167 .
Es ist bekannt, dass man Steroide mit einer Doppelbindung in 7,8-Stellung mit Hilfe von Quecksilber-acetat zu 7,8;9,11-Dienen dehy drieren kann. Die Ausbeuten bei dieser Reak tion sind jedoch im allgemeinen nicht sehr befriedigend. Es wurde daher wiederholt ver sucht, andere Dehydrierungsmittel zur Ein führung der zusätzlichen Doppelbindung in 9,11-Stellung heranzuziehen. So behandelten F. S.
Spring und Mitarbeiter (Chemistry and Industry 1951, Seite 1035) 5,6-Dihydro-ergo- sterin-acetat nach ihrer Angabe mit einem Übersehuss an Brom und erhielten durch an schliessende Behandlung mit Natriumjodid das d<B>7,8;9,11-</B> 3ss-,A,cetoxy-22,23-dibromo,-ergosta: dien, welches nach Behandlung mit Zink und Eisessig in das 47,8;9,11;22,23_3ss_Acetoxy-ergo- statrien übergeht;
sie machen aber weder Au- gaben über die Temperaturen, bei denen sie arbeiteten, noch über die erhältlichen Ausbeu ten. Gemäss den von uns durchgeführten Ver suchen werden bei Zimmertemperatur nur Spuren des Dibromids erhalten. Selbst wenn man die Bromlösung bei sehr tiefer Tempera tur einwirken lässt, ähnlich wie dies J. C. Eck und E.
W. Hollingsworth (Journal of the Ämerican Chemical Soeiety, Vol. 64, .Seite 140 [1942]) tun, und die kalte Lösung in eine Lösung von Natriumjodid in Alkohol giesst,
so lässt sieh das Däbromid nur in einer Aus- beute von etwa 40%, gewinnen:.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren ist es nun möglich, das 47.8;9,11;22,23_3ss_Acet- oxy-ergo@statrien in wesentlich besserer Aus beute darzustellen.
Die Bromierung führt man am besten in inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelge- mischen, z. B. in halogenierten Kohlenwasser- stoffen, wie Chloroform, durch.
Besonders gute Ausbeuten werden erhalten, wenn man eine Brommenge verwendet, die, bezogen auf die 7,8-Doppelbindung, zwischen einem und zwei Moläquivalenten liegt, insbesondere bei 1,5 Moläquivalenten. Für die weiter vorhan dene reaktionsfähige Doppelbindung wird ein weiteres Moläquivalent Brom zugegeben.
Zur Bromierung kühlt man vorteilhaft die Lösung des Ausgangsmaterials auf eine Tem peratur unter - 30 , vorzugsweise auf - 60 bis - 65 ab. Die während der Reaktion ge bildete Bromwasserstoffsäure kann ansehlie- ssend in der gälte, z. B. durch Zugabe von Natriumaeetat oder Zinkstaub, entfernt wer- den..
Wird die Einwirkung von Brom bereits in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vor- genommen, so kann: bei gewöhnlichen Tempe raturen, z. B. bei Zimmertemperatur oder bei 0 , gearbeitet werden. Als säurebindende Mit tel verwendet man beispielsweise organische Basen oder Salze schwacher Säuren, insbeson dere tertiäre Amine, wie z.
B. Pyridin, oder Salze. der Essigsäure oder Kohlensäure, wie Kaliumaeetat oder Kalituncärbonat.
Schliesslich wird mit Zink und einer schwachen Säure, z. B. einer Carbonsäure, wie Eisessig, behandelt. Ist der Bromwasser stoff vor dieser Behandlung nicht oder nur teilweise entfernt worden, so ist sie zu Beginn in der Kälte durchzuführen.
In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen Gewichtsteil und Volumteil die glei che Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1:</I> 2 Gewichtsteile rohes, durch Hydrierung von Ergosterinacetat mit Rupe-Nickel in .Äther hergestelltes d7,8;22#23-3ss-Acetoxy-ergo- stadien werden in 60 Volumteilen Chloroform gelöst und bei - 65 bis - 60 innert 15 Minu ten unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss mit 17,1 Volumteilen einer Lösung von Brom in Chloroform (enthaltend 0,106 Gewichtsteile Brom pro Volumteil, entsprechend 2,
5 Mol Brom pro Mol Ausgangsstoff) versetzt. Die Reaktionslösung reagiert sofort stark sauer und nimmt nach kurzer Zeit eine- gelbe bis gelborange Farbe an.
Nach beendeter Brom zugabe lässt man weitere 45 Minuten bei - 65 bis - 60 stehen, setzt dann unter kräftigem Rühren 2 Gewichtsteile Zinkstaub zu, ent fernt das Kühlbad und lässt auf etwa, + 10 erwärmen. Dann gibt man 10 Volumteile Eis essig zu,
rührt weitere 10 Minuten bei + 20 und erhitzt anschliessend für 30 Minuten auf 60-701>. Die nach Zugabe des Zinkstaubes und des Eisessigs hellblau gewordene Lösung schlägt dabei nach Hellgrün iun. Nach dem Abkühlen auf + 20 wird vom umgelösten Zink abdekantiert, mit Chloroform nachge waschen und die Reaktionslösung gut mit Wasser, verdünnter Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Die hellgelbe Chloro- formlösung hinterlässt nach dem Trocknen und Eindampfen 2,2 Gewichtsteile eines festen gelben Rückstandes. Dieser wird in' etwa, 50 Volumteilen Äther gelöst, bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt, mit etwa 20 Volum- teilen Methanol versetzt und der Äther durch weiteres Erwärmen fast völlig vertrieben. -Man erhält 1,5 Gewichtsteile reines d7,8>9.11:
22,23- 3f-Acetoxy-ergostatrien vom F. = 164-167 ; [a]D = + 18 (in Chloroform). Die Substanz zeigt .die für heteroannulare Diene typische .Absorptionskurve im Ultraviolett, mit einem Hauptmaximum bei 243 mA (log a = 4,20).
Beispiel <I>2:</I> 1 Gewichtsteil d7.8;22,23_3ss-Acetoxy-ergo- stadien wird in 20 Volumteilen Chloroform gelöst und bei - 60 unter Rühren und Aus schluss von Feuchtigkeit innerhalb von 5 Mi nuten mit 4,55 Volumteilen einer Bromlösung in Chloroform versetzt, die 0,16 Gewichtsteile Brom pro Volumteil enthält. Die Brommenge entsphicht genau 2 Mol Brom pro- Mol Aus gangsstoff.
Die gelbe Lösung wird nach be. endeter Zugabe weitere 40 Minuten bei - 60 gerührt, dann auf - 50 erwärmt und' mit einer Lösung von 1 Gewichtsteil Kaliumacetat in 40 Volumteilen Eisessig versetzt. Das Reak tionsgemisch erstarrt augenblicklich und wird völlig entfärbt. Sobald das Gemisch sich auf + 2011 erwärmt hat, wird wenig Zinkstaub zu gesetzt, in ein ölbad von 80 eingetaucht und 30 Minuten am Rü.ckfluss gekocht.
Während der ersten 10 Minuten werden portionenweise total 5 Gewichtsteile Zinkstaub zugegeben. Dann wird die grüne Lösung abgekühlt, vom ungelösten Zink abfiltriert, mit Chloroform verdünnt und mit Wasser, Natriiimbikarbonat- lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,01 Gewichtsteil eines festen, gelben Rückstandes. Dieser wird in Pentan gelöst, von wenig Ungelöstem ab getrennt und eingeengt.
Man gewinnt 0,70 Ge wichtsteile des im Beispiel 1 beschriebenen A7,8;9,11,22,23_3ss_Acetoxv-ergostatriens (Ergo- sterin-D-Acetat). <I>Beispiel 3:</I> 1 Gewichtsteil d7,8;22,23-3ss-Acetoxy-ergo- stadien wird in 20 Volumteilen Chloroform gelöst, 1 Volumteil absolutes Pyridin zuge setzt, und unter :
Kühlen werden bei 0 12,0 Volumteile einer Bromlösung in Chloroform, welche 0,09 Gewichtsteile Brom pro Volum- teil enthält, während 10 Minuten zugetropft. Die Lösung wird weitere 30 Minuten bei 0 gehalten und dann unter starkem Rühren mit 4 Gewichtsteilen Zinkstaub versetzt, mit 10 Volumteilen Eisessig verdünnt und auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen.
Dann wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten am Rückfluss gekocht, vom ungelösten Zink ab dekantiert, in Chloroform verdünnt und mit Wasser, 1-n Schwefelsäure, verdünnter Na triumbikarbonatlösung und Wasser gewa schen. Die fast farblose Lösung hinterlässt beim Eindampfen einen kristallisierten Rück stand, aus welchem durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Methanol 0,7 Gewichtsteile d7,g;9,11;22.23-3ss-Acetoxy-er- gostatrien vom F. = 166-167 isoliert wer den, welches im Ultraviolett ein Maximum bei 242 mu zeigt (logg = 4,16).
Process for the manufacture of a steroid triene. The subject of the present patent is a process for the production of a Steroicl triene, which is characterized in that d7,8; 22,23-3ss-Acetoxy- @ergostadiene treated with at least 2 molar equivalents of bromine, the existing hydrogen bromide acid is removed and the reaction mixture with Zinc and a weak acid.
The process product, the 47.8; 9.11; 22.23-3ss - acetoxyergostatriene is known and melts at 164-167.
It is known that steroids with a double bond in the 7,8-position can be dehydrated to 7,8; 9,11-dienes with the aid of mercury acetate. However, the yields in this reaction are generally not very satisfactory. It has therefore been repeatedly tried to use other dehydrating agents to introduce the additional double bond in the 9,11 position. So treated F. S.
Spring and coworkers (Chemistry and Industry 1951, page 1035) 5,6-dihydro-ergo- sterin-acetate according to their statement with an excess of bromine and obtained by a subsequent treatment with sodium iodide the d <B> 7,8; 9, 11- </B> 3ss-, A, cetoxy-22,23-dibromo, -ergosta: diene, which after treatment with zinc and glacial acetic acid changes into the 47.8; 9.11; 22.23_3ss_Acetoxy-ergosta;
However, they do not make any statements about the temperatures at which they worked, nor about the yields available. According to the tests we carried out, only traces of the dibromide are obtained at room temperature. Even if the bromine solution is allowed to act at a very low temperature, similar to J. C. Eck and E.
W. Hollingsworth (Journal of the American Chemical Soeiety, Vol. 64, .page 140 [1942]) do, and pour the cold solution into a solution of sodium iodide in alcohol,
so the däbromid can only be obtained with a yield of about 40%:
According to the method according to the invention, it is now possible to display the 47.8; 9.11; 22.23_3ss_Acetoxy-ergo @ statrien in significantly better yield.
The bromination is best carried out in inert solvents or solvent mixtures, e.g. B. in halogenated hydrocarbons such as chloroform through.
Particularly good yields are obtained if an amount of bromine is used which, based on the 7,8 double bond, is between one and two molar equivalents, in particular 1.5 molar equivalents. Another molar equivalent of bromine is added for the reactive double bond that is still present.
For the bromination, the solution of the starting material is advantageously cooled to a temperature below -30, preferably from -60 to -65. The hydrobromic acid formed during the reaction can then be used in the cold, e.g. B. can be removed by adding sodium acetate or zinc dust ..
If the action of bromine is already carried out in the presence of an acid-binding agent, the following can be used: at normal temperatures, e.g. B. at room temperature or at 0, can be worked. As acid-binding agents, for example, organic bases or salts of weak acids, in particular tertiary amines, such as.
B. pyridine, or salts. of acetic acid or carbonic acid, such as potassium acetate or potassium carbonate.
Finally, zinc and a weak acid, e.g. B. a carboxylic acid such as glacial acetic acid treated. If the hydrogen bromide has not or only partially been removed before this treatment, it must be carried out in the cold at the beginning.
In the following examples, the relationship between part by weight and part by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1: </I> 2 parts by weight of crude d7.8 produced by hydrogenation of ergosterol acetate with Rupe nickel in ether; 22 # 23-3ss-acetoxy-ergostadiene are dissolved in 60 parts by volume of chloroform and at - 65 to - 60 within 15 minutes with stirring and exclusion of moisture with 17.1 parts by volume of a solution of bromine in chloroform (containing 0.106 parts by weight of bromine per part by volume, corresponding to 2,
5 moles of bromine per mole of starting material). The reaction solution immediately reacts strongly acidic and takes on a yellow to yellow-orange color after a short time.
After the addition of bromine is complete, the mixture is left to stand for a further 45 minutes at -65 to -60, then 2 parts by weight of zinc dust are added with vigorous stirring, the cooling bath is removed and the mixture is allowed to warm to about. + 10. Then 10 parts by volume of ice vinegar are added,
stirs for a further 10 minutes at + 20 and then heated to 60-701> for 30 minutes. The solution, which has turned light blue after the addition of the zinc dust and glacial acetic acid, turns light green. After cooling to + 20, the dissolved zinc is decanted off, washed with chloroform and the reaction solution washed well with water, dilute sodium bicarbonate solution and water.
The light yellow chloroform solution leaves 2.2 parts by weight of a solid yellow residue after drying and evaporation. This is dissolved in about .50 parts by volume of ether, concentrated until crystallization begins, about 20 parts by volume of methanol are added and the ether is almost completely expelled by further heating. - 1.5 parts by weight of pure d7.8> 9.11 are obtained:
22,23-3f-acetoxy-ergostatrien from F. = 164-167; [a] D = + 18 (in chloroform). The substance shows the absorption curve in the ultraviolet which is typical for heteroannular dienes, with a main maximum at 243 mA (log a = 4.20).
Example <I> 2: </I> 1 part by weight of d7.8; 22,23_3ss-acetoxy-ergostadiene is dissolved in 20 parts by volume of chloroform and at -60 with stirring and exclusion of moisture within 5 minutes with 4, 55 parts by volume of a bromine solution in chloroform containing 0.16 parts by weight of bromine per part by volume. The amount of bromine is exactly 2 moles of bromine per mole of starting material.
The yellow solution is after be. When the addition is complete, stirred for a further 40 minutes at -60, then warmed to -50 and a solution of 1 part by weight of potassium acetate in 40 parts by volume of glacial acetic acid is added. The reaction mixture solidifies instantly and is completely discolored. As soon as the mixture has warmed up to + 2011, a little zinc dust is added, immersed in an oil bath of 80 and refluxed for 30 minutes.
During the first 10 minutes, a total of 5 parts by weight of zinc dust are added in portions. Then the green solution is cooled, undissolved zinc is filtered off, diluted with chloroform and washed with water, sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. 1.01 part by weight of a solid, yellow residue is obtained. This is dissolved in pentane, separated from a little undissolved material and concentrated.
0.70 parts by weight of the A7,8; 9,11,22,23_3ss_Acetoxv-ergostatriens (ergosterol-D-acetate) described in Example 1 are obtained. <I> Example 3: </I> 1 part by weight d7.8; 22.23-3ss-acetoxy-ergostadiene is dissolved in 20 parts by volume of chloroform, 1 part by volume of absolute pyridine is added, and:
Cooling, 12.0 parts by volume of a bromine solution in chloroform, which contains 0.09 parts by weight of bromine per part by volume, are added dropwise over 10 minutes. The solution is kept at 0 for a further 30 minutes and then 4 parts by weight of zinc dust are added with vigorous stirring, diluted with 10 parts by volume of glacial acetic acid and allowed to warm to room temperature.
The reaction mixture is then refluxed for 30 minutes, decanted from the undissolved zinc, diluted in chloroform and washed with water, 1N sulfuric acid, dilute sodium bicarbonate solution and water. The almost colorless solution leaves behind a crystallized residue on evaporation, from which by recrystallization from a mixture of ether and methanol 0.7 parts by weight d7, g; 9.11; 22.23-3ss-acetoxy-ergostatriene of F. = 166- 167 isolated who the, which shows a maximum in the ultraviolet at 242 mu (logg = 4.16).