Verfahren zum Konservieren von Hormonen
I) vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Konservieren von Hormonen, da dadurch gekennzeichnet ist, dass man das Hormon in einer solchen Menge von bei ge svöhnlieher oder bei mässig erhöhter Tempe ratur salbenartige Konsistenz aufweisendem C'arbonsäureester dispergiert, als zur Erzielung der Haltbarkeit ereforderlich ist.
In der Therapie werden Hormone in immer steigendem Umfang und auf den verschiedensten Indikationsgeobieten zur Anwen dung gebracht. Man ist daher bestrebt, sie in grö#erem Massstab herzustellen und zu lagern, nm sie für jeden einzelnen Fall in den erfor derliehen kleinen Mengen weiter zu verarbeiten und zuzubereiten. Dieser Absicht stellen sieh aber grosse Schwierigkeiten entgegen.
Viele Hormone, insbesondere die sogenannten Sexualhormone, sind chemisch au#erordent- labil und gegen lich Einflüsse, wie Licht. Luft oder erhöhte Temperaturen sehr empfindlieh. Trotz Aufbewahrung unter Luft und Lichtabsehluss und bei niednger Temperatnr leiden sie bei längerer Lagerung und verlieren an Wirksamkeit. Dadurch ist man gezwungen, die Hormone häufig frisch herzustellen, was die Kosten der fertigen äu#ere parate ungünstig beeinflusst.
Es wurde nun die überraschende Beobach- tung gemacht, dass auch das empfindlichste Hormon Prä- werden kann, wenn man es in Carbonsäureester der genannten Art dispergiert. Es ist bekannt, dass es zur Erzielung einwandfreier chemischer Reak- tionen kein haltbar gemacht Mittel gibt als die besseres mög lichst feine Verteilung des reagierenden Stoffes. Man löst den Stoff auf, weil sich 1 dann die grö# Oberflächenentwicklung für die Reaktion ergibt. Wan sollte also vermuten, dass die Dispersion des Hormons seine Reak tionsfähigkeit erheblieh steigert, und dass dadurch die Haltbarkeit noch weiter herabge- setzt wird.
Gerade das Gegenteil tritt aber ein. Das in der erfindungsgemä#en Weise dispergierte Hormon hat bei geeigneter Wahl des Konser- vierungsmittels seine Reaktionsfähigkeit prak tiseh verloren. Es oxydiert auch unter un günstigen Aufbewahrungssbedingungen nicht mehr, es zersetzt sich nicht unter dem Einfluss des Lichtes und ist auch wideerstandsfähig gegen höhere Temperaturen. Das so behandelte Hormon behält auch bei sehr langer Lagerung seine volle Wirksamkeit bei.
Als bei gewöhnlicher oder bei mässig erhöhter Temperatur salbenartige Konsistenz aufweisende Carbonsäureester kommen für die Dispergierung des Hormons beispielsweise oleum cacao oder adeps lanae in Frage. Man ka. nn das Hormon bei Raumtemperatur mit diesen Stoffen verrühren und mischen, es ist aber aneth möglich, die Ester vorher zu verflüssigen und dann das haltbar zu machende Hormon langsam unter Rühren einzutra,, en.
Das so behandelte Hormon kann in grossen Mengen gelagert werden, bevor es für die spätere Weiterverarbeitung zu Arzneimitteln herangezogen wird.
Die grosse Widerstandsfähigkeit, welche dem Hormon durch die erfindungsgemässe Dispergierung verleiht werden kann, geht beispielsweise aus folgendem Vemuch hervor :
Wenn man in einem Mörser Testikelhor- mon mit Jodtriehlorid verreibt, wird das Hormon sofort zersetzt. Hat man aber das Hormon vorher in oleum cacao dispergiert, also seine reaktionsfähige Oberfläche wesent- lieh vergrössert, und wiederholt man den Versuch in gleicher Weise, so bleibt das Hormon trot. z der Anwesenheit der aggressiven Jodverbindung und der feinen Verteilung unzersetzt erhalten.
Man kann daher einem erfindungsgemäss konservierten Hormon bei der späterenWeiterverarbeitung zu Arzneimitteln auch Wirk- stoffe verschiedenster Art, wie Jodverbindun- gen, z. B. o-Jodoxychinolinsulfonsäure, Zink salze und Zinkoxyd, Wismutsalze, beispiels- weise bismutum subgallicum, bismutum subnitricum, bismutum oxyjodgallicum und resorzinsulfonsaures Wismut, organische und anorganische Säuren und deren Derivate. z. B. Borsäure und p-Aminobenzoesäureäthyl ester, zusetzen, ohne da# seine Wirksamkeit beeinträchtigt wird.
Beispiel
100 g oleum cacao werden dureh Erwär men verfliissigt. In die flüssige Kakaobutter werden 50 000 000 Einheiten Follkelhormon, für die 100 g oleum cacao zur Konservierung ausreichen, in kleinen Mengen unter Umrüh- ren eingetragen und dispergiert. Nach dem Abkühlen kann die erhaltene Masse bis zur Weiterverarbeitung ohne besondere Vorsichts- massnahme gelagert werden. Sie verliert nichts an Wirksamkeit.
Die Hormondispersion kann nun jederzeit zur Weiterverabeitung auf Arzneimittel benutzt werden. Beispielsweise lassen siehSup positorien oder Salben dadurch herstellen, dass man therapeutisch wirksame Stoffe, wie Jodverbindungen, Wismutsalze, Zmksalze, organisehe und anorganische Säuren und der- gleichen, in den erforderlichen Trägern verteilt, dann die notwendige Menge an konser- viertem Hormon zusetzt und, gebenenfalls unter Zugabe weiterer Mengen an Träger- stoffen oder Verdünnungsmitteln, mischt.
Method of preserving hormones
I) The present invention relates to a method for preserving hormones, characterized in that the hormone is dispersed in such an amount of carboxylic acid ester, which has an ointment-like consistency at a normal temperature or at a moderately elevated temperature, than is necessary to achieve the shelf life .
In therapy, hormones are being used to an ever increasing extent and in a wide variety of areas of indication. Efforts are therefore made to manufacture and store them on a larger scale, in order to process and prepare them for each individual case in the required small quantities. But you face great difficulties against this intention.
Many hormones, especially the so-called sex hormones, are extremely unstable chemically and are resistant to influences such as light. Very sensitive to air or elevated temperatures. Despite storage in air and with no light and at low temperatures, they suffer and lose their effectiveness when stored for a long time. As a result, one is forced to frequently produce the hormones fresh, which has an unfavorable effect on the cost of the finished external preparations.
The surprising observation has now been made that even the most sensitive hormone can become pre- if it is dispersed in carboxylic acid esters of the type mentioned. It is known that there is no preservable means to achieve perfect chemical reactions than the better possible fine distribution of the reacting substance. The substance is dissolved because 1 then results in the largest surface development for the reaction. Wan should therefore suspect that the dispersion of the hormone increases its reactivity considerably, and that this further reduces the shelf life.
Just the opposite, however, occurs. With a suitable choice of the preservative, the hormone dispersed in the manner according to the invention has practically lost its ability to react. It no longer oxidizes even under unfavorable storage conditions, it does not decompose under the influence of light and is also resistant to higher temperatures. The hormone treated in this way retains its full effectiveness even after very long storage.
As carboxylic acid esters having an ointment-like consistency at normal or at a moderately elevated temperature, for example oleum cacao or adeps lanae are suitable for dispersing the hormone. You ka. Stir and mix the hormone with these substances at room temperature, but it is possible to liquefy the ester beforehand and then slowly add the hormone to be preserved while stirring.
The hormone treated in this way can be stored in large quantities before it is used for later processing into pharmaceuticals.
The great resistance that can be imparted to the hormone by the dispersion according to the invention can be seen, for example, from the following experiment:
If testicular hormone is rubbed with iodine trichloride in a mortar, the hormone is immediately broken down. But if the hormone has previously been dispersed in oleum cacao, that is to say, its reactive surface area has been increased considerably, and the experiment is repeated in the same way, the hormone remains dull. z the presence of the aggressive iodine compound and the fine distribution preserved undecomposed.
A hormone preserved according to the invention can therefore also be processed into medicinal products at a later stage, including active ingredients of various types, such as iodine compounds, B. o-Iodoxyquinolinesulfonic acid, zinc salts and zinc oxide, bismuth salts, for example bismutum subgallicum, bismutum subnitricum, bismutum oxyjodgallicum and resorzinsulfonsaures bismuth, organic and inorganic acids and their derivatives. z. B. boric acid and p-aminobenzoic acid ethyl ester, add without da # its effectiveness is impaired.
example
100 g of oleum cacao are liquefied by heating. 50,000,000 units of follicle hormone, for which 100 g of oleum cacao is sufficient for preservation, are added and dispersed in small quantities with stirring into the liquid cocoa butter. After cooling, the mass obtained can be stored until further processing without any special precautionary measures. It doesn't lose any of its effectiveness.
The hormone dispersion can now be used at any time for further processing on drugs. For example, suppositories or ointments can be produced by distributing therapeutically active substances such as iodine compounds, bismuth salts, zinc salts, organic and inorganic acids and the like in the required carriers, then adding the necessary amount of preserved hormone and, if necessary with the addition of further amounts of carriers or diluents, mixes.