Verfahren zur Darstellung eines N-substituierten Tropasäure-N-(y-picolyl)-amides Er wurde gefunden, dass Tropasäureamide, insbesondere solche der allgemeinen Formel
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in der R einen niedrigen, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, bedeutet, wertvolle Arzneimittel sind. Die Vertreter dieser Kör perklasse sind, bei geringer Toxizität für den -Menschen und das Tier, ausgezeichnete Spasmolytika. Die Präparate zeigen, insbeson dere im Blutdruckversuch an der Katze, nach Kühl, ausgeprägte Antiacetylcholinwirkung.
Die neuen Verbindungen können durch Kondensation von Tropasäurechlorid mit dem betreffenden Alkyl- (y-pieo'lyl) -amin oder durch Kondensation von Acetyltropasäure- chlorid mit dem betreffenden Alkyl-(y-picolyl)- amin und nachfolgende Abspaltung der Acetyl- gruppe dargestellt. werden.
Alkyl-(y-picolyl)-amine können beispiels weise durch Umsetzung von 4-Halogenmethyl- py ridin mit einem primären Alkylamin oder durch Alkylierung von N-(p-Toluolsulfonyl)- 4 - aminomethy 1- pyridin mit einem Alkyl- halogenid oder Alkylsulfat und nachfolgende Lntacylierung gewonnen werden.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Darstellung eines Tropa- säure-N-alkyl-N-(y-picolyl)-amides, welches da durch gekennzeichnet ist, dass man Tropa- säurechlorid oder Acetyltropasäurechlorid mit Äthyl-(y-picolyl)-amin umsetzt und das Kon densationsprodukt gegebenenfalls entacetyliert. <I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 82 Gewichtsteilen y Chlormethyl-pyridin-hydrochlorid in 60 Ge wichtsteilen Wasser wird in 250 Gewichtsteile 50 o/oige,
wässerige Ät.hylaminlösung bei 0 bis 5 C eingetropft. Dann wird noch 1 Stunde bei 60 C gerührt, anschliessend gekühlt und in der Kälte mit festem Kaliumhydroxyd ge sättigt. Das ausgeschiedene Öl wird abgetrennt, über festem Kaliumhydroxyd getrocknet und destilliert.. Das so erhaltene Äthyl- (y-picolyl)- amin geht bei 103-104 C unter 13 mm H- über. Sein Dihydrochlorid schmilzt bei 198 bis 200 C.
Zu einer Mischung von 48,7 Gewichtsteilen Äthyl-(y-picolyl)-amin und 36 Gewichtsteilen trockenem Pyridin in 220 Gewichtsteilen trocke nem Chloroform wird rohes, aus 60 Gewichts teilen Tropasäure erhaltenes Acetyltropasäure- chlorid unter Rühren und Eiswasserkühlung nach und. nach zugegeben. Zum Schluss wird noch 1 Stunde bei 23 C gerührt. Dann wird die Chloroformlösung mit 200 Gewichtsteilen Äther verdünnt. und mit 3n-Salzsäure ge schüttelt.
Die schwach congosaure Lösung wird 1 Stunde lang auf dem Dampfbad erwärmt, wobei die Acetylgruppe des Reaktionspro duktes abgespalten wird, über Kohle filtriert und mit überschüssigem konzentriertem Am moniak versetzt. Das Kondensationsprodukt scheidet. sich aus. Es wird in Chloroform auf genommen, die Chloroformlösung getrocknet. und destilliert, wobei das Tropasäure-N-äthyl- N-(y-pieolyl)-amid als dickes Öl erhalten wird, das nach längerer Zeit kristallisiert und als dann bei 96-97 C schmilzt..
Beispiel Zu einer Mischung von 27,2 Cxewiehtsteilen Äthyl-(y-pieolyl)-amin (nach Beispiel 1) und 21 Gewichtsteilen Triäthylamin in 300 Ge wichtsteilen trockenem Chloroform wird rohes. aus 33,2 Gewichtsteilen erhaltenes Tropasäure- ehlorid unter Rühren tropfenweise zugegeben. Mit einem Eiswasserbad kühlt man so, dass die Temperatur 20 C nicht übersteigt. Nach beendeter Reaktion wird die Chloroformlösung mit. Wasser gewaschen, -mit 200 Gewichtsteilen Äther verdünnt und mit 3n-Sa-lzsäure ge schüttelt.
Die salzsaure Lösung wird nun über Kohle filtriert und in der Kälte mit über schüssigem, konzentriertem Ammoniak ver setzt, wobei das Tropasäure-N-äthyl-N-(y- pieolyl)-amid ausfällt. Dieses wird in Chloro form aufgenommen, die Lösung über Natrium sulfat getrocknet und durch Destillation von Chloroform befreit. Nach Umlösen des Destil- lationsrüekstandes in Essigester-Petroläther erhält man das Tropasäure-N-äthy 1-N-(; - pieolyl)-amid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 96-97 C.
Hydrobromid Schmelzpunkt 147-149 C; Hydrochlorid Schmelzpunkt 123-125 C.
Process for the preparation of an N-substituted tropic acid-N- (y-picolyl) -amides It was found that tropic acid amides, in particular those of the general formula
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in which R is a lower, saturated or unsaturated alkyl radical, are valuable drugs. The representatives of this body class are excellent antispasmodics with low toxicity for humans and animals. The preparations show, especially in the blood pressure test on cats, after cooling, a pronounced antiacetylcholine effect.
The new compounds can be prepared by condensation of tropic acid chloride with the relevant alkyl (y-pyo'lyl) amine or by condensation of acetyl tropic acid chloride with the relevant alkyl (y-picolyl) amine and subsequent cleavage of the acetyl group. will.
Alkyl (y-picolyl) amines can, for example, by reacting 4-halomethyl pyridine with a primary alkylamine or by alkylating N- (p-toluenesulfonyl) - 4 - aminomethyl 1-pyridine with an alkyl halide or alkyl sulfate and subsequent intacylation can be recovered.
The subject of the present patent is a process for the preparation of a tropic acid-N-alkyl-N- (y-picolyl) amide, which is characterized in that tropic acid chloride or acetyltropic acid chloride is mixed with ethyl (y-picolyl) - converts amine and optionally deacetylated the condensation product. <I> Example 1 </I> A solution of 82 parts by weight of chloromethyl-pyridine hydrochloride in 60 parts by weight of water is dissolved in 250 parts by weight of 50%
aqueous Ät.hylamine solution at 0 to 5 C added dropwise. The mixture is then stirred for 1 hour at 60 ° C., then cooled and saturated with solid potassium hydroxide in the cold. The oil which has separated out is separated off, dried over solid potassium hydroxide and distilled. The ethyl (y-picolyl) amine thus obtained passes over at 103-104 C under 13 mm H-. Its dihydrochloride melts at 198 to 200 C.
To a mixture of 48.7 parts by weight of ethyl (γ-picolyl) amine and 36 parts by weight of dry pyridine in 220 parts by weight of dry chloroform, crude acetyltropic acid chloride obtained from 60 parts by weight of tropic acid is added with stirring and ice-water cooling by and. after admitted. Finally, the mixture is stirred at 23 ° C. for a further 1 hour. Then the chloroform solution is diluted with 200 parts by weight of ether. and shaken with 3N hydrochloric acid.
The weakly congosaic solution is heated on the steam bath for 1 hour, the acetyl group of the reaction product is split off, filtered through charcoal and treated with excess concentrated ammonia. The condensation product separates. from. It is taken up in chloroform and the chloroform solution is dried. and distilled, whereby the tropic acid-N-ethyl-N- (y-pieolyl) -amide is obtained as a thick oil, which crystallizes after a long time and then melts at 96-97 C.
EXAMPLE A mixture of 27.2 parts by weight of ethyl (y-pieolyl) amine (according to Example 1) and 21 parts by weight of triethylamine in 300 parts by weight of dry chloroform is crude. Tropic acid chloride obtained from 33.2 parts by weight was added dropwise with stirring. Use an ice-water bath to cool in such a way that the temperature does not exceed 20 C. After the reaction has ended, the chloroform solution is with. Washed water, diluted with 200 parts by weight of ether and shaken with 3N hydrochloric acid.
The hydrochloric acid solution is then filtered through charcoal and placed in the cold with excess concentrated ammonia, the tropic acid-N-ethyl-N- (y-pieolyl) -amide precipitating out. This is taken up in chloroform, the solution is dried over sodium sulfate and freed from chloroform by distillation. After the distillation residue has been dissolved in ethyl acetate petroleum ether, the tropic acid-N-ethy 1-N- (; - pieolyl) -amide is obtained as colorless crystals with a melting point of 96-97 C.
Hydrobromide m.p. 147-149 C; Hydrochloride melting point 123-125 C.