CH315086A - Verfahren zur Gewinnung eines sedativen Wirkstoffes - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Gewinnung eines   sedativen Wirkstoffes       Gegenstand der    vorliegenden Erfindung ist ein   Verfahren-zur Gewinnung    eines seda   tiven Wirkstoffes a. lls Pflanzen der Rauvolfia-    Arten in reiner Form, insbesondere aus dem   Wurzelnraterial    von Rauwolfia serpentina Benth.   Dieser Wirkstoff wird naehfolgend als    Reserpin   bezeiehnet.   



   Es ist bekannt, dass sieh aus Pflanzen von Rauwolfia-Arten Extrakte mit einer sedativen Wirkung, deren Träger bis heute noch nicht   isoliez    worden ist, gewinnen lassen.



   Es   kurde      mu    gefunden, dass man zu Re  serpin    in reiner Form gelangen kann, wenn man Pflanzenmaterial von Rauwolfia-Arten mit einem wässrigen, sauren Mittel unter Bildung einer sedativ wirksamen, das entspreehende Salz des Reserpins enthaltenden Lo  sung extrahiert, hierauf das Reserpin    in Salzform mit einem mit Wasser höchstens teilweise   mischbaren organischen Losungsmittel    behandelt und aus dem Extrakt das Reserpin in   Forum.    der Base isoliert. Da. bei kann man z.

   B. die   durci    Extraktion ; der wässrigen sauren   Losung erhaltene Reserpinsalzlosung    direkt mit einem mit NVasser höchstens teilweise   misch-       baren organisehen Losungsmittel behandeln,    oder man kann aneh ein aus der wässrig sauren   Losung gewonnenes festes Salz    des    Reserpins mit dem organischen Losungsmittel hehandeln.   



   Reserpin bildet, aus Aceton in der Hitze   umkristaliisiert,    schwach gelbliche Kristalle vom   F.      =    262-263  (unter Zersetzung) ;    [a] D-117  (Chloroform).    Es lässt   sieh    auch ans einer Mischung von Chloroform und Äther Umkristallisieren. Reserpin ist eine schwache Base und bildet. ein sehwerlösliehes   Hydrochlorid    vom F. = 221  (unter Zersetzung) und ein Pikrat vom F. =   183-186".   



  Das leichtlösliche Acetat ist nur in   übersehüs-    siger verdünnter Essigsäure beständig. Ausserdem ist das Reserpin unlöslich in   Tasser uns      Petroläther, mässig loslich    in Benzol, Äther, kaltem Alkohol und kaltem Aceton und leicht löslich z. B. in Chloroform,   10 /oiger Essig-    säure oder verdünnter Phosphorsäure.



   Das   pharmakologischeWirkungsbild    des Reserpins ist komplex. Es zeigt vorwiegend eine starke und langdauernde zentralsedative und blutdrucksenkende Wirkung. Niedere Dosen genügen, um die Tiere für mehrere Stunden in, einen ruhigen Schlaf zu versetzen, aus dem sie vorübergehend wieder   aufgeweekt    werden können. Es ist für Reserpin charakteristiseh,   dab    auch hohe Dosen keine   narko-    tische Wirkung besitzen, sondern dass die Tiere   aufweckbar    bleiben. Das Reserpin soll therapeutisch ; e Verwendung finden.



   Als Ausgangsmaterial bedient man sieh z. B. des fein zerriebenen Pflanzenmaterials von   Rauwolfia-Arten, insbesondere des Wur-    zelmaterials von   Rauwolfia serpentina Benth.   



   Zur Gewinnung des Wirkstoffes wird beispielsweise wie folgt vorgegangen : Das   Aus-      gangsmaterial    wird mit einem wässrigen sauren Mittel, insbesondere der wässrigen   Löslmg    einer niederen Fettsäure, wie z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, oder einer Phosphorsäure oder eines sauren Salzes e-iner mehrbasisehen Säure, mehrmals extrahiert. Die so erhaltene sedativ wirksame saure   Losung    kann zur Weiterverarbeitung entweder auf ein kleineres Volumen eingeengt oder mit Wasser verdünnt oder unverändert belassen werden.

   Dieser Auszug wird dann mit einem organisehen, mit Wasser höchstens teilweise mischbaren Losungsmittel,   vorzugs-    weise mit einem   ha-logenierten    Kohlenwasserstoff, wie   Chloroform, Äthylenchlorid, Methy-    lenehlorid oder Trichloräthylen, ferner Benzol oder Essigester, mehrmals extrahiert.

   Zur Isolierung des Wirkstoffes kann man z.   B.    so   vorgehe-n,    dass man zunäehst die organisehe   Losung neutral wäscht und zur Trockne    eindampft ; anschliessend wird vorteilhaft der   Eindampfrüekstand    an einem Adsorptionsmittel, insbesondere einem   mittelstarken    Adsorptionsmittel, wie   mässig aktivem Aluminium-    oxyd, Kieselsäure,   Hyflo Super Cel   (Mar  kenprodukt)    oder einem andern Silikat ehro  matographiert.    Das Reserpin lässt sich   dureh    Petroläther-Benzol-Gemische, Benzol und Ben  zol-Aceton-Gemische    eluieren. Es kristallisiert in Gegenwart von wenig   Aeeton    spontan. Es lässt sich z.

   B. durch Umkristallisieren aus heissem Aceton, Alkohol oder aus einer Chlo  roform-Ather-Misehung weiter reinigen.   



   Beispiel 1
2000 Gewiehtsteile Rindenpulver aus der Wurzel von Rauwolfia serpentina Benth. werden in   12 000    Volumteilen   15"Anger Essig-    säure aufgeschlämmt und während 15   Stuc-    den intensiv gerührt. Dann wird die saure   Extraktlosung    vorteilhafterweise mittels einer Korbzentrifuge vom Rückstand abgetrennt.



  Man erhält auf diese Weise etwa 8000   Volum-    teile einer   dunkelbraunen Losung (Extrakt    A).



  Die Extraktion wird   in g-leicher Weise noch    zweimal wiederholt, indem je 9000   Volumteile    15    /oiger wässriger Essigsäure    verwendet werden, die jeweils   8000-9000      Volumteile    Ex  traktlosung' (Extrakt    B und C) ergeben. Jede der drei   Extraktlosungen    von etwa 8000 Volumteilen wird mit   4000      Volumteilen Wasser    verdünnt und vorteilhafterweise getrennt mit etwa 8000   Volumteilen Chloroform, aufgeteilt    in   3-4    Fraktionen, ausgeschüttelt.

   Die zur Extraktion verwendete Menge Chloroform kann bedeutend reduziert werden, wenn z.   B.    der   Chloroformauszug    des Extraktes   A    noch zum erstmaligen Ausziehen des Extraktes B, oder der   dritte Chloroformauszug des Extrak-    tes A zum zweiten Ausziehen des Extraktes   B    und anschliessend zum erstmaligen Ausziehen des Extraktes C verwendet wird.

   Die Chloro  formauszüge werden    mit   Pottasche    oder Soda  losung    und Wasser gewaschen mit Natrumsulfat getrocknet und im   Vacuum    zur Trockne eingedampft.   Der 45-50 Gewichts-    teile betragende Rückstand wird zur weiteren Reinigung an 700--800   Gewiehtsteilen    Alu Miniumoxyd chromatographiert. Man erhalt dahei etwa   2,    5 Gewichtsteile kristallisiertes Reserpin.



   Beispiel 2
1000 Gewichtsteile gemahlene Wurzeln von Rauwolfia serpentina Benth. werden in der in Beispiel 1 angegebenen Weise mit 1000 Vo   lumteilen 15  /oiger Essigsäure estrahiert.   



  8500   Volumteile    der   essigsauren Extrakt-      losung    werden unter gutem Rühren zuerst mit 60 Gewichtsteilen   Hyflo Super   CeI   ttmd    anschliessend nacheinander portionenweise mit 70 Gewichtsteilen Natriumnitrat und 700 Gewichtsteilen Kochsalz versetzt. 160 Gewichts  teile gebrannter Kalk werden vorsichtig    mit 160   Volumteilen Wasser gelöscht und    in kleinen Portionen zur   Losung    gegeben.

   Zum Schluss wird noeh eine Stunde weiter gerührt und   dann das Gemisch durch    ein Filtertuell   abgenutseht.    Der   abgepresste Filterkuchen    wird mit   2-300      Vohimteilen gesättigter       Kochsalzlösung und 100 Volumteilen Wasser    gewaschen und im   Vakuum über Phosphor-      pentoxd    getrocknet. 



   160   Gewichtsteile des trockenen Rückstan-    des werden mit einem Gemiseh aus 350 Volumteilen Chloroform und 150   Volumteiilen       Methanol unter Rühren extrahiert, abgenutse-ht    und der Rückstand mit 400   Volumteilen    desselben Gemisches ausgewaschen. Darauf wird der Rüekstand ein zweites Mal mit 400 Vo  lumteilen    des Gemisches extrahiert und mit 100 Volumteilen gewaschen. Auf je 500 Vo  lamteile der Extraktlösung    werden 300 Volumteile Wasser und so viel gesättigte Na  triumbiearbonatlösung, dass ein pg von    8,5-9   erreieht    wird, zugesetzt,   gesehüttelt    und die zwei Phasen getrennt.

   Die kombinierten untern Phasen (Chloroform) werden mit 200    Volumteilen 2-3  /oiger Kochsalzlosung noci-      mals gewaschen.    Die   kombiniertee obern    Phasen (Wasser/Methanol) werden mit 100 Vo  lumteilen    Chloroform naehextrahiert, worauf diese zweite   Chloroformphase    die   obgenannte       2-3  /aige Kochsalzlösung ebenfalls passiert.   



  Die   vereinigten Chloroformextrakte werden    mit Natriumsulfat   t getrocknet    und im Vakuum   znr    Trockne eingedampft. Der Rüekstand wird durch Erwärmen in der ein-bis zweifachen Menge Methanol und langes Ste  lienlassen    kristallisiert. Das   Rohreserpin kann    über das   Hydroehlorid    in die Reinbase über  geführt    werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Gewinnung von Reserpin, dadurch gekennzeichnet, dass man Pflanzen- material von Rauwolfia-Arten mit einem wäss- rigen sauren Mittel unter Bildung einer sedativ wirksamen, das entsprechende Salz des Reserpins enthaltenden Losung extrahiert, das Reserpin in Salzform mit einem mit Was ser höchstens teilweise mischbaren organisehen Losungsmittel behandelt und aus dem Extrakt das Reserpin in Form der Base isoliert.

   UNTEBANSPBÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da- durch gekennzeichnet, dass man die erhaltene wässrige, saure, sedativ wirksame Losvng mit einem mit Wasser höchstens teilweise misch- baren organischen Lösungsmittel behandelt.

   2. Verfahren nach Patentansprueh, da- durch gekennzeichnet, dass man von Wurzelmaterial von Rauwolfia-Arten ausgeht.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Rauwolfia serpentina Brenth. ausgeht.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüehen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als wässriges saures bZittel die wässrige Losung einer niederen Fettsäure verwendet.

   5. Verfahren nach Patentansprueh und den Unteransprüehen 2 und 3,, dadurch gekennzeichnet, dass man als wässriges saures Mittel eine verdünnte wässrige Losung einer Phosphorsäure verwendet.

   6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene sedativ wirksame saure Lösung mit einem Halogenkohlenwasserstoff extrahiert.

   7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man den erhaltenen organisehen Extrakt mit einem Adsorptionsmittel behan- delt und das Reserpin dureh Kristallisation reinigt.

   8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüehen l, 6 und 7, dadurch gekenn- zeichnet, dass man den erhaltenen organisehen Extrakt an Alummiumoxyd chroma. togra- phiert und das Reserpin dureh Kristallisation reinigt.