CH337542A - Verfahren zur Gewinnung eines sedativen Wirkstoffes - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Gewinnung        eines    sedativen     Wirkstoffes       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Gewinnung eines nachfolgend als     Re-          serpin    bezeichneten sedativen Wirkstoffes aus Pflan  zen der     Rauwolfia-Arten    in reiner Form insbeson  dere aus dem Wurzelmaterial von     Rauwolfia        serpen-          tina        Benth.     



  Es wurde gefunden, dass man zu     Reserpin    in  reiner     Form    gelangen kann, wenn man einen sedativ  wirksamen, mit     Hilfe    eines Alkohols aus Pflanzen  material von     Rauwolfia-Arten    erhaltenen, nicht mit  Wasser behandelten Rückstand mit einem     wässrigen,     schwach sauren Mittel behandelt, wobei man eine       wässrige    Lösung erhält, welche das entsprechende       Reserpinsalz    enthält,

   dass man das     Reserpinsalz    mit  einem mit Wasser höchstens teilweise mischbaren  organischen Lösungsmittel behandelt und dass man  alsdann das     Reserpin    unter Verwendung eines Ad  sorptionsmittels isoliert. Dabei kann man z. B. die       wässrige    saure     Reserpinsalzlösung    direkt mit einem  mit Wasser höchstens teilweise mischbaren organi  schen Lösungsmittel behandeln, oder man kann auch  ein aus der     wässrigen    sauren Lösung gewonnenes  festes Salz des     Reserpins    mit dem organischen Lö  sungsmittel behandeln.  



       Reserpin    bildet, aus Aceton in der Hitze um  kristallisiert, schwach gelbliche Kristalle vom F. 262  bis 263  (unter Zersetzung);     [a.]D    - -117  (Chloro  form). Es lässt sich auch aus einer Mischung von  Chloroform und Äther     umkristallisieren.        Reserpin     ist eine schwache Base und bildet ein     schwerlösliches          Hydrochlorid    vom F.     22111    (unter Zersetzung) und  ein     Pikrat    vom F. 183-186 . Das leichtlösliche  Acetat ist nur in überschüssiger verdünnter Essig  säure beständig.

   Ausserdem ist das     Reserpin    unlös  lich in Wasser und     Petroläther,    mässig löslich in Ben  zol, Äther, kaltem Alkohol und kaltem Aceton und         leicht        löslich        z.        B.        in        Chloroform,        10%iger        Essig-          säure    oder verdünnter Phosphorsäure.  



  Als Ausgangsmaterial bedient man sich z. B.  eines rohen, zur Trockne eingedampften     Alkohol-          wie        Methanolextraktes    des fein zerriebenen Pflanzen  materials von     Rauwolfia-Arten,    insbesondere des       Wurzelmaterials    von     Rauwolfia        serpentina        Benth.     



  Man kann z. B. wie folgt vorgehen: Der oben  genannte Extrakt wird mit dem     wässrigen    sauren  Mittel, insbesondere der     wässrigen    Lösung einer nie  deren Fettsäure, wie z. B. von Ameisensäure, Essig  säure,     Propionsäure,    oder einer Phosphorsäure oder  eines sauren Salzes     einer    mehrbasischen Säure, mehr  mals extrahiert. Die so erhaltene sedativ wirksame  saure Lösung kann zur Weiterverarbeitung entweder  auf ein kleineres Volumen eingeengt oder mit Wasser  verdünnt oder unverändert belassen werden.

   Dieser  Auszug wird dann mit einem mit Wasser höchstens  teilweise mischbaren organischen Lösungsmittel, vor  zugsweise mit einem     halogenierten    Kohlenwasser  stoff, wie Chloroform,     Äthylenchlorid,        Methylen-          chlorid    oder     Trichloräthylen,    oder auch mit Benzol  oder Essigester, mehrmals extrahiert. Die organische  Lösung wird dann neutral gewaschen, wodurch die  Base wieder freigesetzt wird, und zur Trockne ein  gedampft.

   Anschliessend wird der     Eindampfrückstand     an einem     Adsorptionsmittel,    insbesondere einem mit  telstarken     Adsorptionsmittel,    wie mässig aktivem Alu  miniumoxyd, Kieselsäure,      Hyflo         (Markenprodukt),     oder einem andern Silikat,     chromatographiert.    Das       Reserpin    lässt sich durch     Petroläther-Benzol-Ge-          mische        eluieren.    Es kristallisiert in Gegenwart von  wenig Aceton spontan. Die Reinigung kann z. B.

    durch     Umkristallisieren    aus heissem Aceton, Alkohol  oder aus einer     Chloroform-Äther-Mischung    vorge-           nommen    werden. Das     Reserpin    soll therapeutische  Verwendung finden.  



  Im nachfolgenden Beispiel besteht zwischen Ge  wichtsteil und     Volumteil    die gleiche Beziehung wie  zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tempe  raturen sind in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  1000 Gewichtsteile gemahlene Wurzeln von     Rau-          wolfia        serpentina        Benth.    werden mit 1000     Volum-          teilen    Methanol angefeuchtet und drei- bis viermal  mit je 2000     Volumteilen    Methanol unter 10- bis     16-          stündigem    Rühren und jeweiligem     Abnutschen    extra  hiert. Mit     Vorteil    wird von der     zweiten    Extraktion  an auf etwa 65  erwärmt.  



  100 Gewichtsteile des eingedampften Methanol  extraktes werden mit 70     Gewichtsteilen         Hyflo      Super     Cel    vermischt und mit 100     Volumteilen     15     01o        iger    Essigsäure angefeuchtet.

   Hierauf wird das  Gemisch drei- bis viermal mit je 150     Volumteilen          15o/oiger    Essigsäure extrahiert, wobei es jeweils zer  rieben,     abgenutscht    und der Rückstand mit 100       Volumteilen        15        %        iger        Essigsäure        gewaschen        wird.     Die vereinigten     Essigsäureauszüge    werden mit total  750     Volumteilen    Chloroform extrahiert, die Extrakt  lösung mit Wasser gewaschen,

   mit     Natriumsulfat    ge  trocknet und     im    Vakuum zur Trockne eingedampft,  wobei man 20     Gewichtsteile    Rückstand erhält. Der  Rückstand wird in 200     Volumteilen    Benzol bei 30  bis 40  gelöst, vom ungelösten Rückstand     abfiltriert     und das Filtrat eingedampft. 34 Gewichtsteile des  so erhaltenen Rückstandes werden in 400     Volum-          teilen    Benzol gelöst, mit 100     Volumteilen        Petrol-          äther    versetzt, wobei ein Teil der Substanz ausflockt,  und auf eine Säule von 800 Gewichtsteilen Alumi  niumoxyd gegeben.

   Dann wird mit einem Gemisch  von     Petroläther    und Benzol     im        VolumverhäItnis    1:4  nachgewaschen, gegebenenfalls unter Druck, wobei  zuerst ein     inaktives    hellgelbes Öl,     hernach    etwa 0,6       Gewichtsteile    einer     inaktiven        Kristallfraktion    vom  F. 238-239  und anschliessend die oft von einem  roten Farbstoff begleitete sedativ wirksame Substanz       eluiert    wird.

   Nun wird das erste     Lösungsmittelge-          misch    nacheinander durch Benzol und ein Gemisch  von Benzol und Aceton     im        Volumverhältnis    2:1  ersetzt, wodurch der letzte Rest des aktiven Mate  rials aus der Säule entfernt wird. Die     Eluatfraktionen     werden nach dem     Eindampfen    mit wenig Aceton ver  setzt; sie     kristallisieren    dann meist innert kurzer  Zeit. Durch     Abnutschen    und Waschen mit     einem     Gemisch aus gleichen     Volumteilen    Aceton und Äther  und mit Aceton kann die kristallisierte Substanz  leicht isoliert werden.

   Man erhält 4,5-5 Gewichts  teile     eines        Rohkristallisates    vom F. etwa 250 . Die    weitere Reinigung geschieht durch     Umlösen    aus hei  ssem Aceton oder aus einem Gemisch von Chloro  form und Äther, wobei das fast farblose     Reserpin          vom        F.        262-263         (unter        Zersetzung),        [u]        D        =-118      (Chloroform), erhalten wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Gewinnung von Reserpin, dadurch gekennzeichnet, dass man einen sedativ wirksamen, mit Hilfe eines Alkohols aus Pflanzenmaterial von Rauwolfia-Arten erhaltenen, nicht mit Wasser behan delten Rückstand mit einem wässrigen, schwach sau ren Mittel behandelt, wobei man eine wässrige Lö sung erhält, welche das entsprechende Reserpinsalz enthält,

   dass man das Reserpinsalz mit einem mit Wasser höchstens teilweise mischbaren organischen Lösungsmittel behandelt und dass man alsdann das Reserpin unter Verwendung eines Adsorptionsmittels isoliert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltene wässrige, saure, das Reserpinsalz enthaltende Lösung mit einem mit Wasser höchstens teilweise. mischbaren organischen Lösungsmittel behandelt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Wurzelmaterial von Rauwolfia-Arten ausgeht. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Rauwolfia serpentina Benth. ausgeht. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als wässriges saures Mittel die wässrige Lösung einer niederen Fettsäure verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als wässriges saures Mittel eine verdünnte wäss- rige Lösung einer Phosphorsäure verwendet. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene, das Reserpinsalz enthaltende saure Lösung mit einem Halogenkohlenwasserstoff extra hiert. 7. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man den erhaltenen organischen Extrakt mit einem Adsorptionsmittel behandelt und das Reserpin durch Kristallisation reinigt. B.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man den erhaltenen organischen Extrakt an Alumi niumoxyd chromatographiert und das Reserpin durch Kristallisation reinigt.