Procédé de préparation d'un complexe cristallisable d'un pentaénal trans-trans La présente invention est relative à la pré paration d'un complexe cristallisable d'un pen- taénal 2,6-trans-trans, ayant le squelette car boné de l'aldéhyde de la vitamine A.
Le procédé proposé permet la prépara tion de complexes cristallisables desdits aldé- hydes, même lorsque ceux-ci se trouvent sous forme de mélanges avec des composés étroite ment apparentés, tels que les isomères cis-cis ou cis-trans, la formation des complexes étant sélective.
Les composés à activité vitaminique A répondent à la structure générale suivante
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où Z peut être un groupe alcool<I>-</I> CH->OH, un groupe éther - CH.,OR, un groupe ester <I>-</I> COOR, un groupe carboxyle - COOH ou groupe analogue, R étant un radical hydro- carboné. Ces composés manifestent l'activité biologique la plus intense lorsqu'ils présentent la configuration trans autour de chacune des doubles liaisons oléfiniques 2 et 6 marquées d'un astérisque dans la formule I.
L'aldéhyde de la vitamine A est une forme très active et elle peut être facilement réduite en vitamine A (alcool correspondant) qui peut alors être transformée en esters tels que l'acé- tate, le palmitate, etc. Lorsqu'on fait la syn thèse de composés ayant le squelette carboné de la vitamine A, ceux-ci sont souvent obte nus sous forme de mélanges de pentaénals contenant la forme trans-trans et une ou plu sieurs des formes cis d'activité moindre, telles que les formes cis-trans, cis-cis, ou trans-cis. Il est désirable, en ce cas,
de pouvoir séparer l'aldéhyde trans-trans à l'état purifié et cette séparation ne peut être faite par les procédés usuels de séparation en raison de l'étroite parenté de constitution de ces composés. Le pentaénal trans-trans est usuellement présent à l'état d'aldéhyde de la vitamine A de formule
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s ou à l'état d'un isomère de  max.=328 m/i paraissant avoir la formule
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isomère qui peut être facilement converti en aldéhyde de vitamine A 2,6-trans-trans par catalyse au moyen d'une base telle qu'un al cali ou une amine.
L'invention se rapporte à un procédé de préparation d'un complexe cristallisable d'un pentaénal 2,6-trans-trans ayant le squelette carboné de l'aldéhyde de la vitamine A ; ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'hydroquinone avec ce pentaénal et qu'on sépare le complexe formé du mélange ré actionnel.
La titulaire a découvert que l'hydroqui- none forme sélectivement des complexes cris- tallisables avec les pentaénals 2,6-trans-trans ayant le squelette carboné de l'aldéhyde de la vitamine A et que ces complexes se forment avec un rendement élevé, mais que l'hydro- quinone ne forme pas de complexes cristalli- sables avec les formes isomères de l'aldéhyde de la vitamine A, telles que l'aldéhyde de vi tamine A 2,6-cis-cis,
l'aldéhyde de vitamine A 2-cis-6-trans, et l'aldéhyde de vitamine A 2- trans-6-cis, ni avec la vitamine A elle-même ou la f-ionyliden-aeétaldéhyde.
Le complexe avec l'hydroquinone se forme facilement par addition d'hydroquinone à une solution de l'aldéhyde trans-trans dans un solvant polaire inerte tel que l'éther, l'acéto- nitrile, la méthyléthylcétone, l'alcool, etc., ou par addition d'hydroquinone directement à un mélange contenant l'aldéhyde trans-trans, si ce mélange est liquide.
La formation du com plexe a lieu aisément à la température am biante, mais il est désirable d'ajouter l'hydro- quinone sous forme de solution tiède, en raison de sa faible solubilité. On peut faire cristalliser facilement le complexe de sa solution dans ces solvants par les techniques habituelles, par exemple en concentrant la solution ou en la refroidissant ; on peut aussi évaporer à siccité le mélange réactionnel total et extraire les composants non complexés par un solvant ap proprié, tel que l'éther de pétrole.
La nature exacte du complexe n'est pas connue, mais il se forme à raison de deux molécules d'aldé hyde pour une molécule d'hydroquinone. La séparation du complexe à partir du mélange réactionnel peut être faite par toute technique connue de séparation telle que la séparation par un solvant, etc., mais elle s'effectue com modément par cristallisation du complexe à partir de la solution en ajoutant un solvant non polaire, tel que le benzène, l'éther de pétrole, ou une fraction analogue de pétrole à bas point d'ébullition.
Si on le désire, le pentaénal 2,6-trans-trans, tel que l'aldéhyde de la vita mine A peut être facilement régénéré à partir du complexe en traitant une solution du com plexe dans l'éther par un alcali dilué qui le décompose et élimine l'hydroquinone.
La solubilité du complexe d'hydroquinone et de l'aldéhyde de la vitamine A 2,6-trans- trans dans divers solvants à 25 C est indiquée au tableau suivant
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<I>Solubilité <SEP> du <SEP> complexe</I>
<tb> <I>Solvant <SEP> en <SEP> g/100 <SEP> cm,, <SEP> à <SEP> 25" <SEP> C</I>
<tb> alcool <SEP> isopropylique <SEP> 4,95
<tb> éther <SEP> éthylique <SEP> 3,65
<tb> acétonitrile <SEP> 3,6
<tb> méthanol <SEP> 3,2
<tb> benzène <SEP> 2,1
<tb> éther <SEP> isopropylique <SEP> 1,6
<tb> éther <SEP> n-butylique <SEP> 1,5
<tb> éther <SEP> de <SEP> pétrole éther <SEP> éthylique <SEP> (2 <SEP> : <SEP> 3) <SEP> 1,58
<tb> éther <SEP> de <SEP> pétrole éther <SEP> éthylique <SEP> (3 <SEP> :
<SEP> 2) <SEP> 1,27
<tb> éther <SEP> de <SEP> pétrole éther <SEP> éthylique <SEP> (4 <SEP> : <SEP> 1) <SEP> 0,45 Les exemples suivants illustrent l'in vention.
<I>Exemple 1</I> - On dissout 0,8 g d'aldé hyde de vitamine A 2,6-trans-trans cristallisé dans 25 cm-' d'éther éthylique. On ajoute à la solution obtenue 0,3 g d'hydroquinone dans 25 cm-2 d'éther éthylique. On concentre la so lution à environ 15 cms et, à 25 C, 0,67 g de complexe d'aldéhyde de vitamine A 2,6-trans- trans et d'hydroquinone cristallisent à l'état de cristaux jaune orangé fondant à 137;5e 138,4 C et de E 1<B>VO</B> (381 mil) =1250 dans l'alcool.
<I>Exemple 2</I> - On ajoute à 5 g d'aldéhyde de vitamine A contenant environ 50/100 en poids d'aldéhyde de vitamine A 2,6-trans- trans et 50/100 en poids d'un mélange d'aldé hydes de vitamine A 2-trans-6-cis, 2,6-cis-cis et 2-cis-6-trans une solution tiède de 0,97 g d'hydroquinone dans 30 cm;' d'éther isopro- pylique. On laisse cristalliser à la température ambiante.
Les cristaux jaunes du complexe d'hydroquinone et d'aldéhyde de vitamine A 2,6-trans-trans qui précipitent, pèsent, après lavage à l'éther isopropylique, 2,15 g et ont un E1 (380 m, ) = 1120. Le rendement en complexe trans-trans est de 408/1000 relati vement à la quantité totale d'aldéhyde dans le mélange de départ ou de 82/100 environ rela tivement à la quantité d'aldéhyde trans-trans contenue dans ce mélange.
<I>Exemple 3</I> - On dissout 5 g d'un mé lange d'isomères géométriques de l'aldéhyde de vitamine A, analogue à celui utilisé dans l'exemple précédent, dans 5 cm-' d'éther éthy lique et on ajoute à la solution obtenue 10 cms d'éther éthylique tiède contenant 0,97 g d'hy- droquinone. On chasse ensuite l'éther sous atmosphère d'azote et on triture le solide rési duel avec 40 cms d'éther de pétrole.
Après 45 minutes de repos à la température ambiante, on sépare par filtration 2,96 g de cristaux jaune clair du complexe d'hydroquinone et d'aldéhyde de vitamine A 2,6-trans-trans. Le produit cristallisé présente un E 1 0 (380 m,)) = 898 et le rendement est de 453/1000 eln par rapport à la quantité totale d'aldéhyde conte nue dans le mélange de départ.
<I>Exemple</I> 4 - En milieu acide, l'aldéhyde de vitamine A s'isomérise en une forme iso mère de  max. = 328 m,u paraissant avoir la formule (I11) ci-dessus. Cette forme isomère réagit aussi avec l'hydroquinone ; on dissout deux grammes d'un mélange d'isomères géo métriques de l'aldéhyde de la vitamine A dans 10 cm" d'éther contenant 0,55 cms d'acide chlorhydrique 4,88 N en solution alcoolique et 0,77 g d'hydroquinone. Dans ces conditions, l'aldéhyde est présent sous sa forme isomère.
On obtient un précipité de E 1 % (328 mlo = 1008 qui se révèle être le complexe de l'hydroquinone et de la forme 2,6-trans-trans de cet isomère. Ceci peut être vérifié par dis solution de 0,2 g du précipité cristallisé dans de l'éther et lavage de la solution par de l'hy droxyde de potassium 0,5 N (3 fois) et par de l'eau (4 fois).
L'alcali décompose le complexe, élimine l'hydroquinone et isomérise également l'aldéhyde isomère libéré en aldéhyde de vita mine A, de sorte qu'on obtient 0,18 g d'aldé hyde de vitamine -A 2,6-trans-trans de E i 'gym (380 m/u.) <I>=</I> 1303.
Ainsi, en formant les complexes décrits et en les décomposant ultérieurement, on peut séparer facilement les pentaénals 2,6-trans- trans ayant le squelette carboné de l'aldé hyde de la vitamine A à partir de mélanges contenant également des composés étroite- ment apparentés, mais moins désirables, tels que les formes cis de l'aldéhyde de la vitamine A. Le complexe est obtenu à l'état cristallisé et on peut aisément régénérer le pentaénal 2,6- trans-trans pur à partir du complexe en trai tant celui-ci au moyen d'une base.
Process for the preparation of a crystallizable complex of a trans-trans pentaenal The present invention relates to the preparation of a crystallizable complex of a 2,6-trans-trans pentanal, having the backbone because it is good for l vitamin A aldehyde.
The proposed process allows the preparation of crystallizable complexes of said aldehydes, even when these are in the form of mixtures with closely related compounds, such as the cis-cis or cis-trans isomers, the formation of the complexes being. selective.
Compounds with vitamin A activity have the following general structure
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where Z may be an alcohol group <I> - </I> CH-> OH, an ether group - CH., OR, an ester group <I> - </I> COOR, a carboxyl group - COOH or the like , R being a hydrocarbon radical. These compounds show the most intense biological activity when they exhibit the trans configuration around each of the 2 and 6 olefinic double bonds marked with an asterisk in formula I.
The aldehyde of vitamin A is a very active form and it can be easily reduced to vitamin A (corresponding alcohol) which can then be transformed into esters such as acetate, palmitate, etc. When synthesizing compounds having the carbon skeleton of vitamin A, these are often obtained in the form of mixtures of pentaenals containing the trans-trans form and one or more cis forms of less activity, such as the cis-trans, cis-cis, or trans-cis forms. It is desirable, in this case,
to be able to separate the trans-trans aldehyde in the purified state and this separation cannot be carried out by the usual separation processes because of the close relationship of constitution of these compounds. The trans-trans pentaenal is usually present as the aldehyde of vitamin A of formula
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s or in the state of an isomer of  max. = 328 m / i appearing to have the formula
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isomer which can be readily converted to 2,6-trans-trans vitamin A aldehyde by catalysis using a base such as alcali or an amine.
The invention relates to a process for preparing a crystallizable complex of a 2,6-trans-trans pentaenal having the carbon skeleton of vitamin A aldehyde; this process is characterized in that hydroquinone is reacted with this pentaenal and the complex formed is separated from the reaction mixture.
The registrant found that hydroquinone selectively forms crystallizable complexes with 2,6-trans-trans pentaenals having the carbon skeleton of vitamin A aldehyde and that these complexes are formed in high yield, but that hydroquinone does not form crystallizable complexes with the isomeric forms of vitamin A aldehyde, such as 2,6-cis-cis vitamin A aldehyde,
2-cis-6-trans vitamin A aldehyde, and 2-trans-6-cis vitamin A aldehyde, nor with vitamin A itself or f-ionyliden-aeetaldehyde.
The complex with hydroquinone is easily formed by adding hydroquinone to a solution of trans-trans aldehyde in an inert polar solvent such as ether, acetonitrile, methyl ethyl ketone, alcohol, etc. , or by adding hydroquinone directly to a mixture containing trans-trans aldehyde, if this mixture is liquid.
Complex formation readily takes place at room temperature, but it is desirable to add hydroquinone as a lukewarm solution because of its low solubility. The complex can be easily crystallized from its solution in these solvents by the usual techniques, for example by concentrating the solution or by cooling it; it is also possible to evaporate the total reaction mixture to dryness and to extract the uncomplexed components with a suitable solvent, such as petroleum ether.
The exact nature of the complex is not known, but it is formed at the rate of two molecules of aldehyde for one molecule of hydroquinone. Separation of the complex from the reaction mixture can be done by any known separation technique such as solvent separation, etc., but it is conveniently carried out by crystallizing the complex from solution by adding a non-solvent. polar, such as benzene, petroleum ether, or the like of low boiling petroleum.
If desired, the 2,6-trans-trans pentaenal, such as vitamin A aldehyde, can be easily regenerated from the complex by treating a solution of the complex in ether with a dilute alkali which provides it. breaks down and eliminates hydroquinone.
The solubility of hydroquinone complex and 2,6-trans-trans vitamin A aldehyde in various solvents at 25 C is shown in the following table.
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<I> Solubility <SEP> of the <SEP> complex </I>
<tb> <I> Solvent <SEP> in <SEP> g / 100 <SEP> cm ,, <SEP> to <SEP> 25 "<SEP> C </I>
<tb> isopropyl <SEP> alcohol <SEP> 4.95
<tb> ether <SEP> ethyl <SEP> 3.65
<tb> acetonitrile <SEP> 3.6
<tb> methanol <SEP> 3.2
<tb> benzene <SEP> 2.1
<tb> <SEP> isopropyl ether <SEP> 1.6
<tb> ether <SEP> n-butyl <SEP> 1.5
<tb> ether <SEP> from <SEP> petroleum ether <SEP> ethyl <SEP> (2 <SEP>: <SEP> 3) <SEP> 1.58
<tb> ether <SEP> from <SEP> petroleum ether <SEP> ethyl <SEP> (3 <SEP>:
<SEP> 2) <SEP> 1.27
<tb> ether <SEP> of <SEP> petroleum ether <SEP> ethyl <SEP> (4 <SEP>: <SEP> 1) <SEP> 0.45 The following examples illustrate the invention.
<I> Example 1 </I> - 0.8 g of crystallized 2,6-trans-trans vitamin A aldehyde is dissolved in 25 cm 3 of ethyl ether. 0.3 g of hydroquinone in 25 cm-2 of ethyl ether is added to the solution obtained. The solution is concentrated to about 15 cms and, at 25 ° C., 0.67 g of 2,6-trans-trans vitamin A aldehyde complex and hydroquinone crystallize in the form of orange-yellow crystals, melting at 137. ; 5th 138.4 C and E 1 <B> VO </B> (381 mil) = 1250 in alcohol.
<I> Example 2 </I> - To 5 g of vitamin A aldehyde containing approximately 50/100 by weight of 2,6-trans-trans vitamin A aldehyde and 50/100 by weight of a mixture of 2-trans-6-cis, 2,6-cis-cis and 2-cis-6-trans vitamin A aldehydes a lukewarm solution of 0.97 g of hydroquinone in 30 cm; ' isopropyl ether. Allowed to crystallize at room temperature.
The yellow crystals of the complex of hydroquinone and aldehyde of vitamin A 2,6-trans-trans which precipitate, weigh, after washing with isopropyl ether, 2.15 g and have an E1 (380 m,) = 1120 The yield of trans-trans complex is 408/1000 relative to the total quantity of aldehyde in the starting mixture or approximately 82/100 relative to the quantity of trans-trans aldehyde contained in this mixture.
<I> Example 3 </I> - 5 g of a mixture of geometric isomers of vitamin A aldehyde, similar to that used in the previous example, are dissolved in 5 cm 3 of ethyl ether lique and 10 cms of lukewarm ethyl ether containing 0.97 g of hy- droquinone are added to the solution obtained. The ether is then removed under a nitrogen atmosphere and the residual solid is triturated with 40 cms of petroleum ether.
After standing for 45 minutes at room temperature, 2.96 g of light yellow crystals of the complex of hydroquinone and 2,6-trans-trans vitamin A aldehyde are separated by filtration. The crystallized product has an E 10 (380 m 3)) = 898 and the yield is 453/1000 eln relative to the total amount of aldehyde contained in the starting mixture.
<I> Example </I> 4 - In an acidic medium, the aldehyde of vitamin A isomerizes into an isomeric form of  max. = 328 m, u appearing to have formula (I11) above. This isomeric form also reacts with hydroquinone; two grams of a mixture of geometric isomers of the aldehyde of vitamin A are dissolved in 10 cm "of ether containing 0.55 cms of 4.88 N hydrochloric acid in alcoholic solution and 0.77 g of hydroquinone Under these conditions the aldehyde is present in its isomeric form.
A precipitate of 1% E (328 ml = 1008 is obtained, which turns out to be the complex of hydroquinone and the 2,6-trans-trans form of this isomer. This can be verified by dissolving 0.2 g. precipitate crystallized from ether and washing the solution with 0.5N potassium hydroxide (3 times) and with water (4 times).
The alkali breaks down the complex, removes hydroquinone and also isomerizes the liberated isomeric aldehyde to vitamin A aldehyde, so that 0.18 g of vitamin A 2,6-trans- aldehyde is obtained. trans from E i 'gym (380 m / u.) <I> = </I> 1303.
Thus, by forming the complexes described and further decomposing them, the 2,6-trans-trans pentaenals having the carbon skeleton of the aldehyde of vitamin A can easily be separated from mixtures also containing closely compounds. related, but less desirable, such as the cis forms of the aldehyde of vitamin A. The complex is obtained in the crystalline state and the pure 2,6-trans-trans pentaenal can be easily regenerated from the complex in the process. both the latter by means of a base.