Procédé de préparation d'un complexe cristallisable d'un pentaénal trans-trans La présente invention est relative à la pré paration d'un complexe cristallisable d'un pen- taénal 2,6-trans-trans, ayant le squelette car boné de l'aldéhyde de la vitamine A.
Le procédé proposé permet la prépara tion de complexes cristallisables desdits aldé- hydes, même lorsque ceux-ci se trouvent sous forme de mélanges avec des composés étroite ment apparentés, tels que les isomères cis-cis ou cis-trans, la formation des complexes étant sélective.
Les composés à activité vitaminique A répondent à la structure générale suivante
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où Z peut être un groupe alcool<I>-</I> CH->OH, un groupe éther - CH.,OR, un groupe ester <I>-</I> COOR, un groupe carboxyle - COOH ou groupe analogue, R étant un radical hydro- carboné. Ces composés manifestent l'activité biologique la plus intense lorsqu'ils présentent la configuration trans autour de chacune des doubles liaisons oléfiniques 2 et 6 marquées d'un astérisque dans la formule I.
L'aldéhyde de la vitamine A est une forme très active et elle peut être facilement réduite en vitamine A (alcool correspondant) qui peut alors être transformée en esters tels que l'acé- tate, le palmitate, etc. Lorsqu'on fait la syn thèse de composés ayant le squelette carboné de la vitamine A, ceux-ci sont souvent obte nus sous forme de mélanges de pentaénals contenant la forme trans-trans et une ou plu sieurs des formes cis d'activité moindre, telles que les formes cis-trans, cis-cis, ou trans-cis. Il est désirable, en ce cas,
de pouvoir séparer l'aldéhyde trans-trans à l'état purifié et cette séparation ne peut être faite par les procédés usuels de séparation en raison de l'étroite parenté de constitution de ces composés. Le pentaénal trans-trans est usuellement présent à l'état d'aldéhyde de la vitamine A de formule
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s ou à l'état d'un isomère de  max.=328 m/i paraissant avoir la formule
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isomère qui peut être facilement converti en aldéhyde de vitamine A 2,6-trans-trans par catalyse au moyen d'une base telle qu'un al cali ou une amine.
L'invention se rapporte à un procédé de préparation d'un complexe cristallisable d'un pentaénal 2,6-trans-trans ayant le squelette carboné de l'aldéhyde de la vitamine A ; ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'hydroquinone avec ce pentaénal et qu'on sépare le complexe formé du mélange ré actionnel.
La titulaire a découvert que l'hydroqui- none forme sélectivement des complexes cris- tallisables avec les pentaénals 2,6-trans-trans ayant le squelette carboné de l'aldéhyde de la vitamine A et que ces complexes se forment avec un rendement élevé, mais que l'hydro- quinone ne forme pas de complexes cristalli- sables avec les formes isomères de l'aldéhyde de la vitamine A, telles que l'aldéhyde de vi tamine A 2,6-cis-cis,
l'aldéhyde de vitamine A 2-cis-6-trans, et l'aldéhyde de vitamine A 2- trans-6-cis, ni avec la vitamine A elle-même ou la f-ionyliden-aeétaldéhyde.
Le complexe avec l'hydroquinone se forme facilement par addition d'hydroquinone à une solution de l'aldéhyde trans-trans dans un solvant polaire inerte tel que l'éther, l'acéto- nitrile, la méthyléthylcétone, l'alcool, etc., ou par addition d'hydroquinone directement à un mélange contenant l'aldéhyde trans-trans, si ce mélange est liquide.
La formation du com plexe a lieu aisément à la température am biante, mais il est désirable d'ajouter l'hydro- quinone sous forme de solution tiède, en raison de sa faible solubilité. On peut faire cristalliser facilement le complexe de sa solution dans ces solvants par les techniques habituelles, par exemple en concentrant la solution ou en la refroidissant ; on peut aussi évaporer à siccité le mélange réactionnel total et extraire les composants non complexés par un solvant ap proprié, tel que l'éther de pétrole.
La nature exacte du complexe n'est pas connue, mais il se forme à raison de deux molécules d'aldé hyde pour une molécule d'hydroquinone. La séparation du complexe à partir du mélange réactionnel peut être faite par toute technique connue de séparation telle que la séparation par un solvant, etc., mais elle s'effectue com modément par cristallisation du complexe à partir de la solution en ajoutant un solvant non polaire, tel que le benzène, l'éther de pétrole, ou une fraction analogue de pétrole à bas point d'ébullition.
Si on le désire, le pentaénal 2,6-trans-trans, tel que l'aldéhyde de la vita mine A peut être facilement régénéré à partir du complexe en traitant une solution du com plexe dans l'éther par un alcali dilué qui le décompose et élimine l'hydroquinone.
La solubilité du complexe d'hydroquinone et de l'aldéhyde de la vitamine A 2,6-trans- trans dans divers solvants à 25 C est indiquée au tableau suivant
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<I>Solubilité <SEP> du <SEP> complexe</I>
<tb> <I>Solvant <SEP> en <SEP> g/100 <SEP> cm,, <SEP> à <SEP> 25" <SEP> C</I>
<tb> alcool <SEP> isopropylique <SEP> 4,95
<tb> éther <SEP> éthylique <SEP> 3,65
<tb> acétonitrile <SEP> 3,6
<tb> méthanol <SEP> 3,2
<tb> benzène <SEP> 2,1
<tb> éther <SEP> isopropylique <SEP> 1,6
<tb> éther <SEP> n-butylique <SEP> 1,5
<tb> éther <SEP> de <SEP> pétrole éther <SEP> éthylique <SEP> (2 <SEP> : <SEP> 3) <SEP> 1,58
<tb> éther <SEP> de <SEP> pétrole éther <SEP> éthylique <SEP> (3 <SEP> :
<SEP> 2) <SEP> 1,27
<tb> éther <SEP> de <SEP> pétrole éther <SEP> éthylique <SEP> (4 <SEP> : <SEP> 1) <SEP> 0,45 Les exemples suivants illustrent l'in vention.
<I>Exemple 1</I> - On dissout 0,8 g d'aldé hyde de vitamine A 2,6-trans-trans cristallisé dans 25 cm-' d'éther éthylique. On ajoute à la solution obtenue 0,3 g d'hydroquinone dans 25 cm-2 d'éther éthylique. On concentre la so lution à environ 15 cms et, à 25 C, 0,67 g de complexe d'aldéhyde de vitamine A 2,6-trans- trans et d'hydroquinone cristallisent à l'état de cristaux jaune orangé fondant à 137;5e 138,4 C et de E 1<B>VO</B> (381 mil) =1250 dans l'alcool.
<I>Exemple 2</I> - On ajoute à 5 g d'aldéhyde de vitamine A contenant environ 50/100 en poids d'aldéhyde de vitamine A 2,6-trans- trans et 50/100 en poids d'un mélange d'aldé hydes de vitamine A 2-trans-6-cis, 2,6-cis-cis et 2-cis-6-trans une solution tiède de 0,97 g d'hydroquinone dans 30 cm;' d'éther isopro- pylique. On laisse cristalliser à la température ambiante.
Les cristaux jaunes du complexe d'hydroquinone et d'aldéhyde de vitamine A 2,6-trans-trans qui précipitent, pèsent, après lavage à l'éther isopropylique, 2,15 g et ont un E1 (380 m, ) = 1120. Le rendement en complexe trans-trans est de 408/1000 relati vement à la quantité totale d'aldéhyde dans le mélange de départ ou de 82/100 environ rela tivement à la quantité d'aldéhyde trans-trans contenue dans ce mélange.
<I>Exemple 3</I> - On dissout 5 g d'un mé lange d'isomères géométriques de l'aldéhyde de vitamine A, analogue à celui utilisé dans l'exemple précédent, dans 5 cm-' d'éther éthy lique et on ajoute à la solution obtenue 10 cms d'éther éthylique tiède contenant 0,97 g d'hy- droquinone. On chasse ensuite l'éther sous atmosphère d'azote et on triture le solide rési duel avec 40 cms d'éther de pétrole.
Après 45 minutes de repos à la température ambiante, on sépare par filtration 2,96 g de cristaux jaune clair du complexe d'hydroquinone et d'aldéhyde de vitamine A 2,6-trans-trans. Le produit cristallisé présente un E 1 0 (380 m,)) = 898 et le rendement est de 453/1000 eln par rapport à la quantité totale d'aldéhyde conte nue dans le mélange de départ.
<I>Exemple</I> 4 - En milieu acide, l'aldéhyde de vitamine A s'isomérise en une forme iso mère de  max. = 328 m,u paraissant avoir la formule (I11) ci-dessus. Cette forme isomère réagit aussi avec l'hydroquinone ; on dissout deux grammes d'un mélange d'isomères géo métriques de l'aldéhyde de la vitamine A dans 10 cm" d'éther contenant 0,55 cms d'acide chlorhydrique 4,88 N en solution alcoolique et 0,77 g d'hydroquinone. Dans ces conditions, l'aldéhyde est présent sous sa forme isomère.
On obtient un précipité de E 1 % (328 mlo = 1008 qui se révèle être le complexe de l'hydroquinone et de la forme 2,6-trans-trans de cet isomère. Ceci peut être vérifié par dis solution de 0,2 g du précipité cristallisé dans de l'éther et lavage de la solution par de l'hy droxyde de potassium 0,5 N (3 fois) et par de l'eau (4 fois).
L'alcali décompose le complexe, élimine l'hydroquinone et isomérise également l'aldéhyde isomère libéré en aldéhyde de vita mine A, de sorte qu'on obtient 0,18 g d'aldé hyde de vitamine -A 2,6-trans-trans de E i 'gym (380 m/u.) <I>=</I> 1303.
Ainsi, en formant les complexes décrits et en les décomposant ultérieurement, on peut séparer facilement les pentaénals 2,6-trans- trans ayant le squelette carboné de l'aldé hyde de la vitamine A à partir de mélanges contenant également des composés étroite- ment apparentés, mais moins désirables, tels que les formes cis de l'aldéhyde de la vitamine A. Le complexe est obtenu à l'état cristallisé et on peut aisément régénérer le pentaénal 2,6- trans-trans pur à partir du complexe en trai tant celui-ci au moyen d'une base.