CH316969A

CH316969A - Verfahren zur Herstellung von Salzen der l-Form des Isopropylaminomethyl-3,4-dioxyphenyl-carbinols

Info

Publication number: CH316969A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Kerschbaum; Kurt Dr Benedikt
Original assignee: Cilag Ag
Priority date: 1952-06-10
Filing date: 1953-04-13
Publication date: 1956-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Salzen der l-Form des Isopropylaminomethyl-3, 4-dioxyphenyl-carbinols
Das Isopropylaminomethyl-3, 4-dioxyphe- nyl-earbinol ist als racemische Verbindung bereits seit längerer Zeit bekannt (DRP Nr. 723278) und findet als broncholytisch wirksame Verbindung therapeutische Verwendung. Eine Spaltung des Racemates in seine beiden optisch aktiven Komponenten wurde bisher noch nicht durchgeführt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salzen des optisch aktiven 1-Isopropylaminomethyl-3, 4- dioxyphenylcarbinols, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man racemisches Iso propylaminomethyl-3, 4- dioxyphenyl-carbinol mit Hilfe optisch aktiver Säuren, vorzugs- weise d-Weinsäure, in Gegenwart von Lo sungsmitteln in eine Lösung der Salze der beiden optisch aktiven Isopropylaminomethyl3, 4-dioxyphenyl-carbinole überführt, aus welcher das Salz des 1-Isopropylaminomethyl3, 4-dioxyphenyl-carbinole in kristallisierter Form abgeschieden wird.

Die Linkskomponente des Isopropylamino methyl-3, 4-dioxyphenyl-carbinols ist hinsicht- lich ihrer broncholytischen Wirkung dem Raeemat überlegen. Uberraschenderweise besitzt nun aber die Linksform keine wesentlich höhere Toxizität als das Raeemat bzw.

die Reehtsform. So ist die Linksform, subcutan angewandt, etwa doppelt so toxisch, und peroral appliziert, praktisch gleich toxisch wie die Rechtsform, während die broncholytische, fre quenzsteigernde und spasmolytische Wirksam- keit der Linksform die der Reehtsform um das Fünf-bis Achtfache übertrifft. Das linksdrehende Isopropylaminomethyl-3, 4-dioxyphenyl-earbinol ist somit trotz erheblich höherer broneholytischer Wirkung je nach der Art der Applizierung nur unwesentlich oder über- haupt nicht stärker toxisch als die entsprechende rechtsdrehende Form.

Dadurch wird der Koeffizient zwischen wirksamer und toxischer Dosis kleiner und die Gefahr von sehäd- lichen Wirkungen des neuen Mittels geringer.

Es hängt beijn Verfahren gemäss der Er findung von der Wahl der optisch aktiven Säure und des Losungsmittels ab, welche der optisch aktiven Komponente der Racembase als Salz mit der angewandten Säure zuerst in kristallisierter Form ausgesehieden wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des er findungsgemässen Verfahrens werden als Lö sungsmittel Alkohole, vorzugsweise alipha- tische Alkohole mit niedrigem Molekulargewicht, verwendet. Insbesondere können als Lösungsmittel absoluter Methyl-oder Äthyl- alkohol oder diese Alkohole mit einem Zusatz von Wasser verwendet werden.

Bei Verwendung von d-Weinsäure als optisch aktiver Säure zur Spaltung des Racemates von Iso propylaminomethyl-3, 4-dioxyphenyl-carbinol kann man mit Methanol als Losungsmittel die d-Form kristallisiert abscheiden und aus der verbleibenden Lösung die 1-Verbindung gewinnen ; mit wässerigem Äthanol kann die 1-Form des optisch aktiven Alkohols unmittelbar in kristallisierter Form und in guter Ausbeute erhalten werden.

Zur Spaltung des racemischen Isopropyl- aminomethyl-3,4-dioxyphenylcarbinols können ausser d-Weinsäureauch andere optisch aktive Säuren verwendet werden, wie beispielsweise d-oder l-Alandelsäure, d-oder l-1-a-Phenyl-ss- (4-oxyphenyl)-propionsäure, d-Camphersäure usw.

Beispiel 1 44 g feingepulverte Raeembase werden in Stickstoffatmosphäre unter Rühren in eine Lösung von 31 g d-Weinsäure in 210 em3 han delsübliehem Methanol eingetragen. Die naeh Stehen am Eis ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus 350 em3 Methanol umkristallisiert. Man erhält 25 g des sauren weinsauren Salzes der Rechtsbase vom Sehmp. 111 C (Zers., Sintern 109 C) ; spez. Drehung [a] D9 = +28 (p = 2,98, Wasser).

Aus der Mutter- lauge erhält man durch wiederholtes Einengen noch insgesamt 14, 5 g Rohprodukt der glei- chen Zusammensetzung. Dureh Umkristallisieren der vereinigten Kristallisate (39, 5 g) zunächst aus 385 em3 absolutem Methanol, sodann aus 270 cm3 gewöhnlichem Methanol werden schliesslich 28, 7 g reines Produkt vom Sehmp. 115 C (Zers., Sintern 109 C) und der spez. Drehung [a] == + 32, 2 fp = 2. 83, Wasser) erhalten.

Die aus dem Salz mit verdünntem Ammoniak in Freiheit gesetzte Base zeigt eine spez.

Drehung von [a] l9 = +45, 00 (p = 2, 20, 11/2 HCl) und einen Sehmp. von 161 bis 162 C (Zers., Sintern 160 C).

Zur Gewinnung des sauren weinsauren Salzes der Linksbase werden die vereinigten Mutterlaugen nach Abtrennung obiger Kri- stallisate eingedampft, der Rüekstand (38, 5 g) mit 70 em3 Wasser gelost und naeh Reinigung mit Tierkohle und Bisulfit die Base mit einem geringen Überschuss verdünnter Am moniaklosung in Freiheit gesetzt. Es werden 13, 7 g Base vom Schmp. 167 C (Zers., Sintern 165 C) und der spez. Drehung [&alpha;]D19 --41, 7 (p = 1, 98, n/2 HCl) erhalten.

Zur neuerlichen Salzbildung wird die Base in eine Lösung von 10, 4 g d-Weinsäure in 40 em3 70 /eigem Xthanol eingetragen, worauf naell Stehen am Eis das Dihvdrat des sauren weinsauren Salzes der Linksbase auskristallisiert.

Man erhält, naeh Umkristallisieren zuerst aus 20 cm3 70%igem Äthanol und dann aus 30 cm3 90%igem Äthanol 17, 2 g reines Salz vom Sehmp. 80-83 C (Sintern 78 C) und der spez. Drehung [&alpha;]D19 = -14,9 (p = 2, 31, Wasser). Aus der Mutterlauge kann noch eine weitere Menge dieses Salzes gewonnen werden.

Die wie oben in Freiheit gesetzte Base zeigt in guter Übereinstimmung mit der Rechtsbase einen Drehwert von [&alpha;]D19 = -45,0 (p = 2, 06, n/2 HCl) und einen Schmp. von 161-161, 5 C fZers., Sintern 160 C).

Beispiel 2
10, 5 g Raeembase werden in einer Losung von 7, 8 g d-Weinsäure in 50 cm3 abs. Metha- nol gelost und das am Eis auskristallisierte Produkt aus 95 cm3 gewöhnlichem Methanol umkristallisiert. Hierbei werden 8, 6 g saures weinsaures Salz der Reehtsbase vom Schmp.

112-113 C (Zers., Sintern 110 C) und einer spez. Drehung [&alpha;]D19 = + 29,5 (p =2, 32, Wasser) erhalten. Aus der Mutterlauge gewinnt man dureh Einengen und zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol noch 1, 0 g Salz mit der spez. Drehung [a] D19 = + 26 (p = 2, 05, Wasser).

Das entsprechende Salz der Linksbase wird aus der Mutterlauge analog Beispiel 1 gewonnen.

Beispiel 3
5, 3 g Raeembase und 4, 0 g d-Weinsäure werden in 15 cm3 90 /oigem Äthanol unter Erwärmen am Wasserbad gelost. Das nach mehrtägigem Stehen am Eis auskristallisie- rende Salz (3, 85 g) wird aus 8 cm3 90%igem Äthanol umkristallisiert und ergibt 3,0 g Dihydrat des sauren weinsauren Salzes der Linksbase mit der spez. Drehung [&alpha;]D19 = -12, 1 (p = 2, 40, Wasser). Aus der eingedampften Mutterlauge kristallisiert mit Me thanol 4, 5 g rechtsdrehendes Salz mit der spez. Drehung [a] D9 = + 27, 20 (p = 2, 21, Was ser).

Aus dieser letzten Mutterlauge erhält man durch Anreiben mit 90%igem Methanol noch 0, 66 g linksdrehendes Salz.

Dure. Umkristallisieren erhält man schliesslieh 4, 0 g saures weinsaures Salz der Rechtsbase und 2, 9 g Dihydrat des sauren weinsauren Salzes der Linksbase von den im Beispiel 1 angeführten Drehwerten der Reinstprodukte.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Salzen der l-F'orm des Isopropylaminomethyl-3, 4-dioxyphenyl-carbinols, dadurch gekennzeichnet, dass man racemisehes Isopropylaminomethyl-3, 4 dioxyphenyl-carbinol mit Hilfe optisch aktiver Säuren in Gegenwart von Lösungsmitteln in eine Lösung der Salze der beiden optisch aktiven Isopropylaminomethyl-3, 4-dioxyphe- nyl-carbinole überführt, aus welcher das Salz des 1-Isopropylaminomethyl-3, 4-dioxyphenyl carbinols in kristallisierter Form abgeschieden wird.

UNTERANSPRTCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure d-Weinsäure verwendet.

2, Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungs- mittel niedere Alkohole verwendet.