Procédé de préparation du sel calcique pratiquement pur de la chlortétracycline
La présente invention concerne un procédé de préparation du sel calcique pratiquement pur de la chlortétracycline à partir d'une matière impure contenant de la chlortétracycline sous forme libre ou sous forme d'un de ses sels autre que le sel calcique.
Ce procédé est caractérisé en ce qu'on dissout la matière impure dans un solvant organique polaire à l'aide d'un composé basique, qu'on ajoute à la solution obtenue une solution d'un sel de calcium pour précipiter le sel calcique de la chlortétracycline, le pu de la solution, au moment de la précipitation, étant compris entre 7 et 10, et qu'on recueille le sel ainsi précipité.
Parmi les solvants organiques polaires qui conviennent, on peut citer l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, les alcools supérieurs, les alcoxyalcanols, tels que le 2-méthoxy-éthanol (méthyl-cellosolve), le 2-éthoxy-éthanol (cellosolve), l'éthylène-chlorhydrine, le dioxane, l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol (carbitol), I'éthylène-glycol, l'alcool benzylique, le nitrométhane, l'acétonitrile, la propylènechlorhydrine, l'alcool diacétonique, l'acétophénone, l'acétate de méthyl-cellosolve et des mélanges de deux ou plusieurs de ces solvants.
Parmi ces derniers, l'alcool méthylique, la cellosolve et la méthyl-cellosolve sont particulièrement indiqués, car ils sont relativement peu coûteux. L'alcool éthylique et le méthyl-carbitol (éther monométhylique du diéthylène-glycol) sont également très efficaces, bien qu'un peu plus coûteux. La présence d'un peu d'eau dans ces solvants, dans les limites de miscibilité, peut être tolérée, notamment avec l'éthanol ou le dioxane. On peut obtenir d'excellents rendements en sel calcique de la chlortétracycline en utilisant du méthanol ou de l'éthylène-chlorhydrine anhydres.
Il peut, en outre, être avantageux de traiter la solution avec un agent décolorant avant de précipiter le sel calcique.
La quantité de composé basique requise pour obtenir un PH compris entre 7 et 10 dans la solution, au moment de la précipitation du sel calcique de la chlortétracycline, peut être déterminée, soit à partir de la pureté et de la quantité de la matière contenant de la chlortétracycline utilisée, soit par une mesure du PH existant. Pour la détermination du PH des solutions non aqueuses, on a procédé comme suit on dilue la solution organique avec un volume égal d'eau, puis on mesure le PH de la couche aqueuse, si elle n'est pas miscible, ou du mélange avec une électrode de verre.
Comme composés basiques, les amines sont plus favorables que les bases métalliques. I1 est indiqué d'utiliser une amine non toxique et, de préférence à bas poids moléculaire et à bas prix, de façon à réduire au minimum la dépense et la quantité d'amine nécessaire et d'éviter la nécessité d'une élimination complète de l'amine.
L'ammoniaque, qui peut être considérée comme le premier terme de la famille des amines, convient très bien, car elle est relativement non toxique et s'il en reste un peu, par exemple sous forme d'un sel d'ammonium, dans le produit final, cela ne gêne pas.
La triéthylamine est particulièrement utile, car elle provoque une solubilisation rapide et on la manipule facilement. D'autres amines, telles que la diéthylamine, la tri-n-butylamine, la cyclohexylamine, la morpholine, la di-n-propylamine, la B-phényl-éthylamine, l'éthanolamine, l'isoamylamine, l'éthyl-morpholine, la diméthylbenzylamine, la 2-amino-pyridine, l'isobutylamine, la dicyclohexylamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, le ss-diéthylamino-éthanol et la triméthylamine, et des mélanges de ces amines donnent des résultats satisfaisants, bien que les frais de récupération ou leur rareté les rendent moins intéressantes du point de vue commercial.
En général, on préfère les amines présentant une constante de dissociation de 10-7 au moins, et avantageusement de 10-6 ou même davantage, car elles opèrent plus rapidement et assurent une solubilité supérieure.
Après la séparation du sel calcique de la chlortétracycline, il est indiqué de le laver pour éliminer le solvant et toutes les impuretés comme dans les procédés de cristallisation ordinaires. I1 est avantageux, mais non nécessaire, que le solvant de lavage soit le même que celui dans lequel on a dissous initialement la matière impure, car cela simplifie les problèmes de récupération du solvant. On peut ensuite laver le produit avec une petite quantité d'eau, puis de l'alcool. L'eau tend à éliminer tous les sels pouvant être présents, tels que ceux d'ammoniaque ou des amines qui ont pu se former simultanément avec le sel de chlortétracycline désiré. On sèche ensuite le produit lavé.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1
10,7 g (0,02 mol) de chlorhydrate de chlortétracycline cristallisé, mais impur, sont mis en suspension dans 75 cm3 de méthanol anhydre; on ajoute lentement 8,4 cm3 (0,06 mol) de triéthylamine redistillée. Après agitation prolongée, on obtient une solution claire du sel de triéthylamine de la chlortétracycline. A cette solution claire, ayant un PH d'environ 9,0, on ajoute sous forte agitation 6,20 g (0,02 mol) de lactate de calcium pentahydraté, dissous dans 25 cm3 de méthanol chaud. Le sel calcique de la chlortétracycline est précipité immédiatement. On continue l'agitation pendant 20 minutes et on filtre ensuite facilement le sel de calcium ainsi précipité qui est alors lavé avec du méthanol, puis avec de l'éther et finalement séché à l'air durant une nuit.
On obtient de cette façon 10 g de sel calcique, dont l'activité correspond à 980 microgrammes par milligramme.
Exemple 2
10,7 g (0,02 mol) de chlorhydrate de chlortétracycline impur sont mis en suspension dans 75 cm3 de méthanol et traités avec 2,8 cm3 (0,02 mol) de triéthylamine. On agite et l'on obtient une solution ayant un PH de 5,7 que l'on traite avec 1,0 g de charbon activé et qu'on filtre ensuite. La solution claire ainsi obtenue est additionnée d'une solution de 6,20 g de pentahydrate de lactate de calcium dans 50 cm3 de méthanol chaud contenant 5,6 cm3 de triéthylamine, ce qui porte le PH de la solution à une valeur au-dessus de 7 et provoque la précipitation du sel calcique de la chlortétracycline, qui est filtré après agitation du mélange pendant 20 minutes. Après lavage avec du méthanol, le produit est séché et montre aux essais une activité correspondant à 920 microgrammes par milligramme.
Process for the preparation of the substantially pure calcium salt of chlortetracycline
The present invention relates to a process for preparing the substantially pure calcium salt of chlortetracycline from an impure material containing chlortetracycline in free form or in the form of a salt thereof other than the calcium salt.
This process is characterized in that the impure material is dissolved in a polar organic solvent using a basic compound, which is added to the solution obtained a solution of a calcium salt to precipitate the calcium salt of chlortetracycline, the pu of the solution, at the time of precipitation, being between 7 and 10, and that the salt thus precipitated is collected.
Among the polar organic solvents which are suitable, there may be mentioned methyl alcohol, ethyl alcohol, higher alcohols, alkoxyalkanols, such as 2-methoxy-ethanol (methyl-cellosolve), 2-ethoxy-ethanol (cellosolve ), ethylene chlorohydrin, dioxane, monoethyl ether of diethylene glycol (carbitol), ethylene glycol, benzyl alcohol, nitromethane, acetonitrile, propylenechlorhydrin, diacetonic alcohol, l acetophenone, methyl cellosolve acetate and mixtures of two or more of these solvents.
Among the latter, methyl alcohol, cellosolve and methyl cellosolve are particularly indicated because they are relatively inexpensive. Ethyl alcohol and methyl carbitol (diethylene glycol monomethyl ether) are also very effective, although a little more expensive. The presence of a little water in these solvents, within the limits of miscibility, can be tolerated, in particular with ethanol or dioxane. Excellent yields of the calcium salt of chlortetracycline can be obtained using methanol or anhydrous ethylene chlorohydrin.
It may further be advantageous to treat the solution with a decolorizing agent before precipitating the calcium salt.
The amount of basic compound required to obtain a PH of between 7 and 10 in the solution, at the time of precipitation of the calcium salt of chlortetracycline, can be determined, either from the purity and the amount of the material containing the chlortetracycline used, or by measuring the existing pH. For the determination of the PH of non-aqueous solutions, the following procedure was carried out: the organic solution is diluted with an equal volume of water, then the PH of the aqueous layer, if it is not miscible, or of the mixture with a glass electrode.
As basic compounds, amines are more favorable than metallic bases. It is indicated to use a non-toxic and preferably low molecular weight and inexpensive amine so as to minimize the expense and amount of amine required and to avoid the need for complete removal of the amine. the mine.
Ammonia, which can be considered the first term in the amine family, is very suitable, as it is relatively non-toxic and if some of it is left, for example as an ammonium salt, in the final product, it does not interfere.
Triethylamine is particularly useful because it causes rapid solubilization and is easily handled. Other amines, such as diethylamine, tri-n-butylamine, cyclohexylamine, morpholine, di-n-propylamine, B-phenyl-ethylamine, ethanolamine, isoamylamine, ethyl-morpholine , dimethylbenzylamine, 2-amino-pyridine, isobutylamine, dicyclohexylamine, diethanolamine, triethanolamine, ss-diethylamino-ethanol and trimethylamine, and mixtures of these amines give satisfactory results, although the expense of salvage or their rarity make them less attractive from a commercial point of view.
In general, amines exhibiting a dissociation constant of at least 10-7, and preferably 10-6 or even more, are preferred because they operate faster and provide higher solubility.
After separating the calcium salt from the chlortetracycline, it is indicated to wash it to remove the solvent and all impurities as in ordinary crystallization processes. It is advantageous, but not necessary, for the washing solvent to be the same as that in which the impure material was initially dissolved, as this simplifies the problems of solvent recovery. The product can then be washed with a small amount of water, followed by alcohol. The water tends to remove any salts that may be present, such as ammonia or amines which may have formed simultaneously with the desired chlortetracycline salt. The washed product is then dried.
The following examples illustrate the invention.
Example 1
10.7 g (0.02 mol) of crystallized but impure chlortetracycline hydrochloride are suspended in 75 cm3 of anhydrous methanol; 8.4 cm3 (0.06 mol) of redistilled triethylamine are slowly added. After prolonged stirring, a clear solution of the triethylamine salt of chlortetracycline is obtained. To this clear solution, having a pH of about 9.0, is added with vigorous stirring 6.20 g (0.02 mol) of calcium lactate pentahydrate, dissolved in 25 cm3 of hot methanol. The calcium salt of chlortetracycline is precipitated immediately. Stirring is continued for 20 minutes and the calcium salt thus precipitated is then easily filtered, which is then washed with methanol, then with ether and finally dried in air overnight.
10 g of calcium salt are obtained in this way, the activity of which corresponds to 980 micrograms per milligram.
Example 2
10.7 g (0.02 mol) of impure chlortetracycline hydrochloride are suspended in 75 cm3 of methanol and treated with 2.8 cm3 (0.02 mol) of triethylamine. Stirred and a solution is obtained having a pH of 5.7 which is treated with 1.0 g of activated charcoal and then filtered. The clear solution thus obtained is added to a solution of 6.20 g of calcium lactate pentahydrate in 50 cm3 of hot methanol containing 5.6 cm3 of triethylamine, which brings the pH of the solution to a value above of 7 and causes precipitation of the calcium salt of chlortetracycline, which is filtered after stirring the mixture for 20 minutes. After washing with methanol, the product is dried and shows, on tests, an activity corresponding to 920 micrograms per milligram.