CH320196A

CH320196A - Procédé de préparation du sel calcique pratiquement pur de la chlortétracycline

Info

Publication number: CH320196A
Authority: CH
Inventors: Winterbottom Robert; Pidacks Charles; Eichler Peter
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1950-02-02
Filing date: 1951-02-01
Publication date: 1957-03-15

Description


  
 



  Procédé de préparation du sel calcique pratiquement pur de la chlortétracycline
 La présente invention concerne un procédé de préparation du sel calcique pratiquement pur de la chlortétracycline à partir d'une matière impure contenant de la chlortétracycline sous forme libre ou sous forme d'un de ses sels autre que le sel calcique.



   Ce procédé est caractérisé en ce qu'on dissout la matière impure dans un solvant organique polaire à l'aide d'un composé basique, qu'on ajoute à la solution obtenue une solution d'un sel de calcium pour précipiter le sel calcique de la chlortétracycline, le pu de la solution, au moment de la précipitation, étant compris entre 7 et 10, et qu'on recueille le sel ainsi précipité.



   Parmi les solvants organiques polaires qui conviennent, on peut citer l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, les alcools supérieurs, les alcoxyalcanols, tels que le 2-méthoxy-éthanol (méthyl-cellosolve), le 2-éthoxy-éthanol (cellosolve),   l'éthylène-chlorhydrine,    le dioxane, l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol (carbitol), I'éthylène-glycol, l'alcool benzylique, le nitrométhane,   l'acétonitrile,    la propylènechlorhydrine, l'alcool diacétonique, l'acétophénone, l'acétate de méthyl-cellosolve et des mélanges de deux ou plusieurs de ces solvants.



  Parmi ces derniers, l'alcool méthylique, la cellosolve et la méthyl-cellosolve sont particulièrement indiqués, car ils sont relativement peu coûteux. L'alcool éthylique et le méthyl-carbitol (éther monométhylique du diéthylène-glycol) sont également très efficaces, bien qu'un peu plus coûteux. La présence d'un peu d'eau dans ces solvants, dans les limites de miscibilité, peut être tolérée, notamment avec l'éthanol ou le dioxane. On peut obtenir d'excellents rendements en sel calcique de la chlortétracycline en utilisant du méthanol ou de l'éthylène-chlorhydrine anhydres.



   Il peut, en outre, être avantageux de traiter la solution avec un agent décolorant avant de précipiter le sel calcique.



   La quantité de composé basique requise pour obtenir un PH compris entre 7 et 10 dans la solution, au moment de la précipitation du sel calcique de la chlortétracycline, peut être déterminée, soit à partir de la pureté et de la quantité de la matière contenant de la chlortétracycline utilisée, soit par une mesure du   PH    existant. Pour la détermination du PH des solutions non aqueuses, on a procédé comme suit on dilue la solution organique avec un volume égal d'eau, puis on mesure le PH de la couche aqueuse, si elle n'est pas miscible, ou du mélange avec une électrode de verre.



   Comme composés basiques, les amines sont plus favorables que les bases métalliques.   I1    est  indiqué d'utiliser une amine non toxique et, de préférence à bas poids moléculaire et à bas prix, de façon à réduire au minimum la dépense et la quantité d'amine nécessaire et d'éviter la nécessité d'une élimination complète de l'amine.



  L'ammoniaque, qui peut être considérée comme le premier terme de la famille des amines, convient très bien, car elle est relativement non toxique et s'il en reste un peu, par exemple sous forme d'un sel d'ammonium, dans le produit final, cela ne gêne pas.



   La triéthylamine est particulièrement utile, car elle provoque une solubilisation rapide et on la manipule facilement. D'autres amines, telles que la diéthylamine, la tri-n-butylamine, la cyclohexylamine, la   morpholine,    la di-n-propylamine, la   B-phényl-éthylamine,    l'éthanolamine, l'isoamylamine, l'éthyl-morpholine, la diméthylbenzylamine, la 2-amino-pyridine, l'isobutylamine, la dicyclohexylamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, le   ss-diéthylamino-éthanol    et la triméthylamine, et des mélanges de ces amines donnent des résultats satisfaisants, bien que les frais de récupération ou leur rareté les rendent moins intéressantes du point de vue commercial.



   En général, on préfère les amines présentant une constante de dissociation de 10-7 au moins, et avantageusement de   10-6    ou même davantage, car elles opèrent plus rapidement et assurent une solubilité supérieure.



   Après la séparation du sel calcique de la chlortétracycline, il est indiqué de le laver pour éliminer le solvant et toutes les impuretés comme dans les procédés de cristallisation ordinaires.   I1    est avantageux, mais non nécessaire, que le solvant de lavage soit le même que celui dans lequel on a dissous initialement la matière impure, car cela simplifie les problèmes de récupération du solvant. On peut ensuite laver le produit avec une petite quantité d'eau, puis de l'alcool. L'eau tend à éliminer tous les sels pouvant être présents, tels que ceux d'ammoniaque ou des amines qui ont pu se former simultanément avec le sel de chlortétracycline désiré. On sèche ensuite le produit lavé.



   Les exemples suivants illustrent l'invention.



   Exemple   1   
 10,7 g (0,02 mol) de chlorhydrate de chlortétracycline cristallisé, mais impur, sont mis en suspension dans 75 cm3 de méthanol anhydre; on ajoute lentement 8,4   cm3    (0,06 mol) de triéthylamine redistillée. Après agitation prolongée, on obtient une solution claire du sel de triéthylamine de la chlortétracycline. A cette solution claire, ayant un PH d'environ 9,0, on ajoute sous forte agitation 6,20 g (0,02 mol) de lactate de calcium pentahydraté, dissous dans 25 cm3 de méthanol chaud. Le sel calcique de la chlortétracycline est précipité immédiatement. On continue l'agitation pendant 20 minutes et on filtre ensuite facilement le sel de calcium ainsi précipité qui est alors lavé avec du méthanol, puis avec de l'éther et finalement séché à l'air durant une nuit.

   On obtient de cette façon 10 g de sel calcique, dont l'activité correspond à 980 microgrammes par milligramme.



   Exemple 2
 10,7 g (0,02 mol) de chlorhydrate de chlortétracycline impur sont mis en suspension dans 75 cm3 de méthanol et traités avec 2,8 cm3 (0,02 mol) de triéthylamine. On agite et   l'on    obtient une solution ayant un PH de 5,7 que   l'on    traite avec 1,0 g de charbon activé et qu'on filtre ensuite. La solution claire ainsi obtenue est additionnée d'une solution de 6,20 g de pentahydrate de lactate de calcium dans 50 cm3 de méthanol chaud contenant 5,6 cm3 de triéthylamine, ce qui porte le PH de la solution à une valeur au-dessus de 7 et provoque la précipitation du sel calcique de la chlortétracycline, qui est filtré après agitation du mélange pendant 20 minutes. Après lavage avec du méthanol, le produit est séché et montre aux essais une activité correspondant à 920 microgrammes par milligramme.

Claims

REVENDICATION : Procédé de préparation du sel calcique pratiquement pur de la chlortétracycline à partir d'une matière impure contenant de la chlortétracycline sous forme libre ou sous forme d'un de ses sels autre que le sel calcique, caractérisé en ce qu'on dissout la matière impure dans un solvant organique polaire à l'aide d'un com posé basique, qu'on ajoute à la solution obte nue une solution d'un sel de calcium pour pré cipiter le sel calcique de la chlortétracycline, le PH de la solution, au moment de la précipitation, étant compris entre 7 et 10, et qu'on recueille le sel ainsi précipité.

SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que le solvant organique polaire est un alcool inférieur.

2. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé basique une base azotée.