Procédé de préparation oeacrylonitriles
La présente invention se rapporte à la préparation d'acrylonitriles aptes à être utilisés pour la synthèse de dérivés de pyrimidine.
Certains dérivés de la pyrimidine, de la formule générale (I) ci-dessous indiquée, sont connus pour posséder des propriétés précieuses contre la malaria. Dans cette formule, R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Ar est un groupement comprenant un noyau benzénique fixé directement au noyau de la pyrimidine. Le noyau benzénique peut comporter, au plus, deux atomes d'halogène en position méta et/ou para par rapport à sa liaison avec le reste de la molécule.
EMI1.1
Ces dérivés de la pyrimidine peuvent être préparés par une série de réactions, telle que représentée par les formules (11) à (VI), dans lesquelles les symboles A r et R sont tels que définis ci-dessus, et les groupes R' et R" sont des radicaux alcoyles inférieurs.
EMI1.2
EMI2.1
<tb>
<SEP> NH
<tb> <SEP> Ar-C-CN <SEP> guanidine <SEP> N <SEP> Y
<tb> Agent <SEP> Il <SEP> - <SEP> H,NN- <SEP>
<tb> d'alcoylation <SEP> C <SEP> ff2N <SEP> Ar
<tb> <SEP> R"O <SEP> CH2R <SEP> CH2R
<tb> <SEP> (VI) <SEP> (I)
<tb>
Dans cette suite de réaction, un arylacétonitrile (II) réagit avec un ester aliphatique (III) pour former un ce-acyl-arylacétonitrile (IV), qui est la forme tautomère de la forme a-aryl B-hydroxy-B-alcoylacrylonitrile (V). Si l'on fait réagir ce dernier avec un agent d'alcoylation tel qu'un composé diazo-alcoyle ou un orthoester, l'a-arylp-alcoyloxy-p-alcoyl-acrylonitrile (VI) ainsi obtenu peut réagir facilement avec de la guanidine pour former la pyrimidine (I).
On a trouvé maintenant que les a-aryl-ss- alcoyloxy-13-alcoylacrylonitriles selon la formule (VI) peuvent être préparés directement à partir des arylacétonitriles (II), en faisant réagir ces derniers avec un orthoester convenable.
Le procédé selon la présente invention pour la préparation d'acrylonitriles répondant à la formule générale (VI) est caractérisé en ce que l'on fait réagir un arylacétonitrile de formule (II) avec un orthoester de formule générale (VII).
EMI2.2
Dans les formules VI et VII Ar est un groupement comprenant un noyau benzénique fixé directement au carbone en position a par rapport au radical nitrile, R a le sens cidessus défini et R" est, comme on l'a déjà dit, un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et de préférence de deux à quatres atomes de carbone. On a trouvé que les résultats optima sont obtenus lorsque R" est l'éthyle.
Pour mettre à exécution le procédé selon
l'invention, on peut simplement mélanger les réactifs et chauffer le mélange avec reflux. Cependant la vitesse de la réaction est alors limitée par la température qui peut être atteinte dans ces conditions. On peut obtenir une vitesse de réaction plus grande en ajoutant l'orthoester (qui est le réactif bouillant à la plus basse température) en petites portions et à intervalles à l'arylacétonitrile chauffé. De cette manière, on peut employer une température de réaction plus élevée, avec comme résultat une diminution du temps nécessaire pour exécuter la réaction complète.
Pendant la réaction, il se forme un alcool
R"OH, qui est éliminé par distillation à mesure de sa formation. A la fin de la réaction, l'acrylonitrile peut être cristallisé dans le liquide de réaction, ou bien on peut séparer par distillation fractionnée sous pression réduite l'arylacétonitrile non transformé, et soumettre à une purification l'acrylonitrile restant, ou l'employer à l'état brut pour sa conversion en dérivé de pyrimidine. La quantité d'arylacétonitrile récupéré peut être employée à nouveau.
Par récupération du produit de départ, on a obtenu un rendement élevé en produit final, et le procédé présente l'avantage qu'il suffit d'une seule réaction pour obtenir une substance qui ne pouvait précédemment être obtenue qu'en deux étapes.
I1 est décrit ci-après des exemples de mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Toutes les températures y sont données en degrés centigrades. Dans ces exemples, on a décrit le dérivé de pyrimidine préparé à partir de l'acrylonitrile formé, par réaction de ce dernier avec de la guanidine, pour donner une caractéristique de 1' acrylonitrile lui-même.
Exemple 1 :
On a chauffé ensemble, avec reflux, du p-chlorophényl-acétonitrile (50 g) et de l'or- thopropionate d'éthyle (30 g = 0,5 mol.), et l'alcool éthylique formé pendant la réaction a été éliminé à l'aide d'une courte colonne de fractionnement. Lorsque l'orthoester eut été consommé, la température du liquide refluant s'est élevée et a atteint 1800 au bout d'environ 20 heures; on a alors ajouté une nouvelle quantité d'orthopropionate d'éthyle (30 g = 0,5 mol.) en portions de 5 grammes, et à intervalles, de telle sorte que la température ne monte pas au-dessus de 1850.
Après 87 heures, le liquide de réaction a été soumis à la distillation fractionnée (12 mm de pression) et on a obtenu le p-chlorophénylacétonitlile non transformé (25,1 g) et de l'a-p-chlorophényl-ss-éthoxy- p-éthyl-acrylonitrile brut formant le résidu (35,4 g). Cet acrylonitrile qui résulte du procédé selon l'invention est une huile qui, chauffée avec une solution de guanidine (préparée à partir de son chlorhydrate (25 g) et d'éthoxyde de sodium dans de l'éthanol), avec reflux pendant 18 heures, a donné des prismes (28,3 g) de 2,4-diamino-5-p-chlorophényl-6- éthylpyrimidine à point de fusion 234-2360.
Exemple 2:
On a fait réagir ensemble du p-chlorophénylacétonitrile (30 g) et de l'orthoacétate d'éthyle (20 g + 20 g) de la manière décrite à Fexemplel. Après 65 heures, le liquide de réaction a été refroidi à O" et laissé reposer pendant 2 jours et l'on a obtenu des cristaux (6,0 g) d'a-p-chlorophényl-P-ethoxy-P-méthyi- acrylonitrile, de point de fusion de 1130-1150, identiques avec la substance produite par l'action d'alcool éthylique ou ses esters sur t'a- acétyl-p-chlorophénylacétonitrile.
Par distillation du liquide, on a obtenu du p-chlorophénylacétonitrile non transformé (17 g) et une huile résiduaire foncée (14,9 g), laquelle chauffée à reflux avec un léger excès de guanidine alcoolique, a donné de la 2,4-diamino-5-p-chlorophényl-6-méthylpyrimidine (5,5 g), de point de fusion 266-2670.
Exemple 3:
On a fait réagir du 3,4-dichlorophénylacétonitrile (30 g) avec de l'orthopropionate d'éthyle (20 g + 15 g) de la façon décrite à l'exemple 1. Après 24 heures, la faible quantité d'orthoester non transformé a été éliminée du liquide de réaction par distillation (12 mm de pression). Au résidu liquide contenant t' a-(3 ,4-dichlorophényl)-B-éthoxy-B-éthyl- acrylonitrile, on a ajouté une solution de guanidine (préparée à partir de son chlorhydrate (20 g) et d'éthoxyde de sodium dans de l'éthanol). Le mélange a été chauffé avec reflux pendant 20 heures et on a obtenu la 2,4-di- amino-5 -(3',4' -dichlorophényl)-6 -éthylpyrimi- dine (25,1 g), à point de fusion de 235-2360.
Exemple 4:
On a fait réagir ensemble du p-chlorophénylacétonitrile (30 g) et de l'orthopropionate d'isobutyle (25 g + 40 g) de la même façon qu'a l'exemple 1, sauf que l'on a laissé monter plus haut la température du liquide de réaction, sans dépasser cependant 2200. Après 22 heures on a soumis le liquide de réaction à une distillation fractionnée (12 mm de pression) et obtenu 16,3 g de p-chlorophénylacétonitrile inchangé et 22,8 g d'a-p-chlorophényl-ss-iso- butoxy-ss-éthylacrylonitrile résiduaire brut.
Ce dernier, chauffé avec reflux avec une solution de guanidine (préparée à partir de son chlorhydrate (13 g) et d'éthoxyde de sodium dans de l'éthanol) pendant 22 heures, a - donné la (2,4 diamino -S-p - clilorophényl -6- éthylpyrimidine (15,1 g), fondant à 234-2360.
Exemple 5..
A du p-chlorophénylacétonitrile (50 g), on a ajouté de l'orthopropionate d'éthyle (60 g) en petites portions, à intervalles, de telle sorte que la température du liquide refluant ne s'élève pas au-dessus de 2300, ni ne tombe au-dessous de 2200. Au bout de 5 heures, la réaction était terminée. A partir du liquide de réaction, qui contenait de l'a-p-chlorophényl-P-éthoxy-p- éthylacrylonitrile, on a obtenu, en procédant comme à l'exemple 1, du p-chlorophénylacétonitrile inchangé (25 g) et de la 2,4-diamino5-p-chlorophényl-6-éthylpyrimidine (28 g), de point de fusion 234-2360.
Exemple 6:
En faisant réagir ensemble du 3,4-dichlorophénylacétonitrile (10 g) et de l'orthopropionate d'éthyle (12,5 g) de la façon décrite à l'exemple 5, mais à une température de 2002100, la réaction a été terminée en 3 heures.
Le liquide de réaction a été alors refroidi, ensemencé et laissé reposer à 02. Les longues aiguilles prismatiques incolores d'a (3,4-dichloro phényl)-B-éthoxy-B-éthylacrylonitrile (5,3 g), de point de fusion 89-9Oo, ont été recueillies, lavées avec un peu d'alcool froid, et les liquides combinés ont été chauffés au bain de vapeur sous pression réduite. L'huile résiduaire a été chauffée au reflux avec un léger excès de guanidine alcoolique et l'on a obtenu la 2,4-diamino -5(3 ,4-dichlorophényl)-6-éthylpyrimidine (2.0 g), fondant à 235-2360.
Exemple 7:
On a chauffé du phénylacétonitrile (24 g) avec de l'orthopropionate d'éthyle (36 g) de la façon décrite à l'exemple 5 ; la réaction fut lente et demanda 20 heures pour être complète.
Du phénylacétonitrile (19,8 g) inchangé a été extrait par distillation fractionnée (12 mm de pression) du liquide -de réaction, et l'a-phényl ss-éthoxy-ss-éthylacrylonitrile (5,2 g) résiduaire, huileux, a été chauffé avec reflux avec de la guanidine alcoolique, ce qui a donné la 2,4-di- amino-5-phényl-6-éthylpyrimidine (2,8 g), fondant à 242-2430.
Exemple 8:
On a chauffé ensemble du p-chlorophénylacétonitrile (20 g) et de l'ortho-n-valérate de méthyle (23,6 g) de la même façon qu'à l'exemple 5. Après 14 heures, le liquide de réaction a été chauffé dans le vide pour en éliminer l'orthoester non changé, puis dissous dans de l'alcool chaud (30 ml) et laissé reposer. Les cristaux (5,75 g) à point de fusion de 148-1510 (point de fusion après purification: 152-153 ) d'un produit secondaire, qui se sont séparés, ont été rassemblés et lavés dans de l'alcool.
Les liquides combinés ont été distillés sous une pression de 12 mm, ce qui a donné le p-chlorophénylacétonitrile inchangé (3,7 g), puis sous une pression de 0,1 mm, et l'on a obtenu l'a-p-chlorophényl-ss-méthoxy-, 13-n-butylacryloni- trile (4,4 g), huileux et jaune, à point d'ébullition de l20180o. Cette huile, chauffée avec de la guanidine alcoolique, a donné la 2,4-diamino- 5-p-chlorophényl-6-n-butyl-pyrimidine (2,9 g) à point de fusion de 208-2090.
Exemple 9:
La réaction de p-chlorophénylacétonitrile (20 g) avec de l'orthopropionate de méthyle (19,5 g), chauffés ensemble de la manière décrite à l'exemple 5, a été terminée au bout de 12 heures. Le liquide de réaction, contenant de l'a-p - chlorophényl-p-méthoxy- P - éthylacryloni- trile, a été traité de la façon décrite à l'exemple 8, et l'on a obtenu des cristaux (2,6 g) d'un produit secondaire fondant à 192-1930 (à 1941950 après purification), du p-chlorophénylacétonitrile non changé (5,9 g) et 0,1 g de 2,4-di- amino-5-p -chlorophényl - 6 - éthylpyrimidine, à point de fusion de 234-2360.
Exemple 10:
On a chauffé ensemble du p-chlorophénylacétonitrile (20 g) et de l'ortho-n-valérate d'isobutyle (39 g), de la même façon qu'à l'exemple 5. Après 5 heures 112, le liquide de réaction, contenant de l'a-p-chlorophényl-p-isobut oxy-(3-n-butylacrylonitrile a été traité et on a obtenu du p-chlorophénylacétonitrile inchangé (13,5 g) et de la 2,4-diamino-5-p-chlorophényl- 6-n-butylpyrimidine (6,9 g), à point de fusion de 208-2090.
Preparation process oeacrylonitriles
The present invention relates to the preparation of acrylonitriles suitable for use for the synthesis of pyrimidine derivatives.
Certain pyrimidine derivatives, of the general formula (I) indicated below, are known to have valuable properties against malaria. In this formula, R is hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, Ar is a group comprising a benzene ring attached directly to the pyrimidine ring. The benzene ring can contain, at most, two halogen atoms in the meta and / or para position relative to its bond with the rest of the molecule.
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These pyrimidine derivatives can be prepared by a series of reactions, as represented by formulas (11) to (VI), in which the symbols A r and R are as defined above, and the groups R 'and R "are lower alkyl radicals.
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<tb>
<SEP> NH
<tb> <SEP> Ar-C-CN <SEP> guanidine <SEP> N <SEP> Y
<tb> Agent <SEP> He <SEP> - <SEP> H, NN- <SEP>
<tb> alkylation <SEP> C <SEP> ff2N <SEP> Ar
<tb> <SEP> R "O <SEP> CH2R <SEP> CH2R
<tb> <SEP> (VI) <SEP> (I)
<tb>
In this reaction sequence, an arylacetonitrile (II) reacts with an aliphatic ester (III) to form a ce-acyl-arylacetonitrile (IV), which is the tautomeric form of the a-aryl B-hydroxy-B-alcoylacrylonitrile ( V). If the latter is reacted with an alkylating agent such as a diazo-alkyl compound or an orthoester, the α-arylp-alkyloxy-p-alkyl-acrylonitrile (VI) thus obtained can easily react with guanidine to form pyrimidine (I).
It has now been found that α-aryl-ss-alkyloxy-13-alkylacrylonitriles according to formula (VI) can be prepared directly from arylacetonitriles (II), by reacting the latter with a suitable orthoester.
The process according to the present invention for the preparation of acrylonitriles corresponding to general formula (VI) is characterized in that an arylacetonitrile of formula (II) is reacted with an orthoester of general formula (VII).
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In formulas VI and VII Ar is a group comprising a benzene ring attached directly to the carbon in position a with respect to the nitrile radical, R has the meaning defined above and R "is, as has already been said, a lower alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, and preferably from two to four carbon atoms It has been found that optimum results are obtained when R "is ethyl.
To carry out the process according to
the invention, one can simply mix the reagents and heat the mixture with reflux. However, the speed of the reaction is then limited by the temperature which can be reached under these conditions. A faster reaction rate can be obtained by adding the orthoester (which is the reagent boiling at the lowest temperature) in small portions and at intervals to the heated arylacetonitrile. In this way, a higher reaction temperature can be employed, resulting in a decrease in the time required to carry out the complete reaction.
During the reaction, an alcohol is formed
R "OH, which is removed by distillation as it is formed. At the end of the reaction, the acrylonitrile can be crystallized from the reaction liquid, or the unconverted arylacetonitrile can be separated by fractional distillation under reduced pressure. , and subjecting the remaining acrylonitrile to purification, or employing it in the crude state for its conversion to the pyrimidine derivative The amount of arylacetonitrile recovered can be used again.
By recovering the starting material, a high yield of the final product has been obtained, and the process has the advantage that a single reaction is sufficient to obtain a substance which previously could only be obtained in two steps.
Examples of implementation of the method according to the invention are described below. All temperatures are given in degrees centigrade. In these examples, the pyrimidine derivative prepared from acrylonitrile formed by reacting the latter with guanidine has been described to give a characteristic of acrylonitrile itself.
Example 1:
P-chlorophenyl-acetonitrile (50 g) and ethyl orthopropionate (30 g = 0.5 mol) were heated together with reflux, and the ethyl alcohol formed during the reaction was removed using a short fractionation column. When the orthoester had been consumed, the temperature of the refluxing liquid rose to 1800 after about 20 hours; a further amount of ethyl orthopropionate (30 g = 0.5 mol.) was then added in 5 gram portions, and at intervals, so that the temperature did not rise above 1850.
After 87 hours, the reaction liquid was subjected to fractional distillation (12 mm pressure) and unconverted p-chlorophenylacetonitrile (25.1 g) and α-p-chlorophenyl-ss-ethoxy were obtained. - crude p-ethyl-acrylonitrile forming the residue (35.4 g). This acrylonitrile which results from the process according to the invention is an oil which, heated with a solution of guanidine (prepared from its hydrochloride (25 g) and sodium ethoxide in ethanol), with reflux for 18 hours , gave prisms (28.3 g) of 2,4-diamino-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine mp 234-2360.
Example 2:
P-Chlorophenylacetonitrile (30g) and ethyl orthoacetate (20g + 20g) were reacted together as described in Example. After 65 hours, the reaction liquid was cooled to 0 ° and allowed to stand for 2 days and crystals (6.0 g) of α-p-chlorophenyl-P-ethoxy-P-methyl-crystals (6.0 g) were obtained. acrylonitrile, melting point 1130-1150, identical with the substance produced by the action of ethyl alcohol or its esters on α-acetyl-p-chlorophenylacetonitrile.
By distillation of the liquid, unconverted p-chlorophenylacetonitrile (17 g) and a dark waste oil (14.9 g) were obtained, which refluxed with a slight excess of alcoholic guanidine, gave 2,4- diamino-5-p-chlorophenyl-6-methylpyrimidine (5.5 g), mp 266-2670.
Example 3:
3,4-Dichlorophenylacetonitrile (30 g) was reacted with ethyl orthopropionate (20 g + 15 g) as described in Example 1. After 24 hours, the small amount of orthoester not transformed was removed from the reaction liquid by distillation (12 mm pressure). To the liquid residue containing t 'a- (3, 4-dichlorophenyl) -B-ethoxy-B-ethyl-acrylonitrile was added a solution of guanidine (prepared from its hydrochloride (20 g) and sodium ethoxide. in ethanol). The mixture was heated under reflux for 20 hours and 2,4-di-amino-5 - (3 ', 4' -dichlorophenyl) -6 -ethylpyrimidine (25.1 g) was obtained, merger of 235-2360.
Example 4:
P-chlorophenylacetonitrile (30 g) and isobutyl orthopropionate (25 g + 40 g) were reacted together in the same way as in Example 1, except that it was allowed to rise above the temperature of the reaction liquid, without however exceeding 2200. After 22 hours the reaction liquid was subjected to fractional distillation (12 mm pressure) and obtained 16.3 g of unchanged p-chlorophenylacetonitrile and 22.8 g of crude residual α-p-chlorophenyl-ss-isobutoxy-ss-ethylacrylonitrile.
The latter, heated under reflux with a solution of guanidine (prepared from its hydrochloride (13 g) and sodium ethoxide in ethanol) for 22 hours, gave the (2,4 diamino -Sp - Clilorophenyl -6-ethylpyrimidine (15.1g), mp 234-2360.
Example 5 ..
To p-chlorophenylacetonitrile (50 g) was added ethyl orthopropionate (60 g) in small portions at intervals so that the temperature of the refluxing liquid did not rise above 2300 , nor does it fall below 2200. After 5 hours the reaction was complete. From the reaction liquid, which contained α-p-chlorophenyl-P-ethoxy-p-ethylacrylonitrile, there was obtained, by proceeding as in Example 1, unchanged p-chlorophenylacetonitrile (25 g) and 2,4-diamino5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine (28 g), mp 234-2360.
Example 6:
By reacting 3,4-dichlorophenylacetonitrile (10 g) and ethyl orthopropionate (12.5 g) together as described in Example 5, but at a temperature of 200 200, the reaction was terminated. in 3 hours.
The reaction liquid was then cooled, seeded, and allowed to stand at 02. The long, colorless prismatic needles of a (3,4-dichloro phenyl) -B-ethoxy-B-ethylacrylonitrile (5.3 g), point. melt 89-9Oo, were collected, washed with a little cold alcohol, and the combined liquids were heated in a steam bath under reduced pressure. The waste oil was heated to reflux with a slight excess of alcoholic guanidine and 2,4-diamino -5 (3, 4-dichlorophenyl) -6-ethylpyrimidine (2.0 g), melting point 235- was obtained. 2360.
Example 7:
Phenylacetonitrile (24g) was heated with ethyl orthopropionate (36g) as described in Example 5; the reaction was slow and took 20 hours to complete.
Unchanged phenylacetonitrile (19.8 g) was fractionally distilled (12 mm pressure) from the reaction liquid, and residual, oily α-phenyl ss-ethoxy-ss-ethylacrylonitrile (5.2 g), was heated under reflux with alcoholic guanidine to give 2,4-di-amino-5-phenyl-6-ethylpyrimidine (2.8g), melting at 242-2430.
Example 8:
P-chlorophenylacetonitrile (20 g) and methyl ortho-n-valerate (23.6 g) were heated together in the same manner as in Example 5. After 14 hours, the reaction liquid was heated. was heated in vacuum to remove the unchanged orthoester therefrom, then dissolved in hot alcohol (30 ml) and allowed to stand. Crystals (5.75 g) of melting point 148-1510 (melting point after purification: 152-153) of a side product, which separated, were combined and washed in alcohol.
The combined liquids were distilled under 12 mm pressure to give unchanged p-chlorophenylacetonitrile (3.7 g), then under 0.1 mm pressure, and the a-p was obtained. -chlorophenyl-ss-methoxy-, 13-n-butylacrylonitrile (4.4 g), oily and yellow, boiling point 12080o. This oil, heated with alcoholic guanidine, gave 2,4-diamino-5-p-chlorophenyl-6-n-butyl-pyrimidine (2.9 g) mp 208-2090.
Example 9:
The reaction of p-chlorophenylacetonitrile (20g) with methyl orthopropionate (19.5g), heated together as described in Example 5, was completed after 12 hours. The reaction liquid, containing α-p-chlorophenyl-p-methoxy-P-ethylacrylonitrile, was worked up as described in Example 8, and crystals (2.6 g) a side product melting at 192-1930 (at 1941950 after purification), unchanged p-chlorophenylacetonitrile (5.9 g) and 0.1 g of 2,4-di-amino-5-p -chlorophenyl - 6 - ethylpyrimidine, melting point 234-2360.
Example 10:
P-chlorophenylacetonitrile (20 g) and isobutyl ortho-n-valerate (39 g) were heated together, in the same manner as in Example 5. After 5 hours 112, the reaction liquid , containing α-p-chlorophenyl-p-isobut oxy- (3-n-butylacrylonitrile was treated and unchanged p-chlorophenylacetonitrile (13.5 g) and 2,4-diamino-5 were obtained -p-Chlorophenyl-6-n-butylpyrimidine (6.9 g), mp 208-2090.