CH320309A - Procédé de préparation d'acrylonitriles - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation   oeacrylonitriles   
 La présente invention se rapporte à la préparation d'acrylonitriles aptes à être utilisés pour la synthèse de dérivés de pyrimidine.



   Certains dérivés de la pyrimidine, de la formule générale (I) ci-dessous indiquée, sont connus pour posséder des propriétés précieuses contre la malaria. Dans cette formule, R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Ar est un groupement comprenant un noyau benzénique fixé directement au noyau de la pyrimidine. Le noyau benzénique peut comporter, au plus, deux atomes d'halogène en position méta et/ou para par rapport à sa liaison avec le reste de la molécule.
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   Ces dérivés de la pyrimidine peuvent être préparés par une série de réactions, telle que représentée par les formules (11) à (VI), dans lesquelles les symboles   A r    et R sont tels que définis ci-dessus, et les groupes R' et   R" sont    des radicaux alcoyles inférieurs.
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EMI2.1     


<tb>



   <SEP> NH
<tb>  <SEP> Ar-C-CN <SEP> guanidine <SEP> N <SEP> Y
<tb> Agent <SEP> Il <SEP> - <SEP> H,NN- <SEP> 
<tb> d'alcoylation <SEP> C <SEP> ff2N <SEP> Ar
<tb>  <SEP> R"O <SEP> CH2R <SEP> CH2R
<tb>  <SEP> (VI) <SEP> (I)
<tb> 
 Dans cette suite de réaction, un arylacétonitrile (II) réagit avec un ester aliphatique (III) pour former un   ce-acyl-arylacétonitrile      (IV),    qui est la forme tautomère de la forme a-aryl  B-hydroxy-B-alcoylacrylonitrile    (V). Si   l'on    fait réagir ce dernier avec un agent d'alcoylation tel qu'un composé diazo-alcoyle ou un orthoester,   l'a-arylp-alcoyloxy-p-alcoyl-acrylonitrile    (VI) ainsi obtenu peut réagir facilement avec de la guanidine pour former la pyrimidine (I).



   On a trouvé maintenant que les   a-aryl-ss-      alcoyloxy-13-alcoylacrylonitriles    selon la formule (VI) peuvent être préparés directement à partir des arylacétonitriles   (II),    en faisant réagir ces derniers avec un orthoester convenable.



   Le procédé selon la présente invention pour la préparation d'acrylonitriles répondant à la formule générale (VI) est caractérisé en ce que   l'on    fait réagir un arylacétonitrile de formule (II) avec un orthoester de formule générale (VII).
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   Dans les formules VI et VII Ar est un groupement comprenant un noyau benzénique fixé directement au carbone en position a par rapport au radical nitrile, R a le sens cidessus défini et   R" est,    comme on l'a déjà dit, un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et de préférence de deux à quatres atomes de carbone. On a trouvé que les résultats optima sont obtenus lorsque   R" est    l'éthyle.



   Pour mettre à exécution le procédé selon
 l'invention, on peut simplement mélanger les réactifs et chauffer le mélange avec reflux. Cependant la vitesse de la réaction est alors limitée par la température qui peut être atteinte dans ces conditions. On peut obtenir une vitesse de réaction plus grande en ajoutant l'orthoester (qui est le réactif bouillant à la plus basse température) en petites portions et à intervalles à l'arylacétonitrile chauffé. De cette manière, on peut employer une température de réaction plus élevée, avec comme résultat une diminution du temps nécessaire pour exécuter la réaction complète.



   Pendant la réaction, il se forme un alcool
R"OH, qui est éliminé par distillation à mesure de sa formation. A la fin de la réaction, l'acrylonitrile peut être cristallisé dans le liquide de réaction, ou bien on peut séparer par distillation fractionnée sous pression réduite l'arylacétonitrile non transformé, et soumettre à une purification l'acrylonitrile restant, ou l'employer à l'état brut pour sa conversion en dérivé de pyrimidine. La quantité d'arylacétonitrile récupéré peut être employée à nouveau.



  Par récupération du produit de départ, on a obtenu un rendement élevé en produit final, et le procédé présente l'avantage qu'il suffit d'une seule réaction pour obtenir une substance qui ne pouvait précédemment être obtenue qu'en deux étapes.



     I1    est décrit ci-après des exemples de mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Toutes les températures y sont données en degrés centigrades. Dans ces exemples, on a décrit le dérivé de pyrimidine préparé à partir de l'acrylonitrile formé, par réaction de ce dernier avec de la guanidine, pour donner une caractéristique de   1' acrylonitrile    lui-même.



  Exemple   1 :   
 On a chauffé ensemble, avec reflux, du p-chlorophényl-acétonitrile (50 g) et de   l'or-    thopropionate d'éthyle (30 g   =    0,5 mol.), et  l'alcool éthylique formé pendant la réaction a été éliminé à l'aide d'une courte colonne de fractionnement. Lorsque l'orthoester eut été consommé, la température du liquide refluant s'est élevée et a atteint 1800 au bout d'environ 20 heures; on a alors ajouté une nouvelle quantité d'orthopropionate d'éthyle (30 g   =    0,5 mol.) en portions de 5 grammes, et à intervalles, de telle sorte que la température ne monte pas au-dessus de 1850.

   Après 87 heures, le liquide de réaction a été soumis à la distillation fractionnée (12 mm de pression) et on a obtenu le p-chlorophénylacétonitlile non transformé (25,1 g) et de   l'a-p-chlorophényl-ss-éthoxy-    p-éthyl-acrylonitrile brut formant le résidu (35,4 g). Cet acrylonitrile qui résulte du procédé selon l'invention est une huile qui, chauffée avec une solution de guanidine (préparée à partir de son chlorhydrate (25 g) et d'éthoxyde de sodium dans de l'éthanol), avec reflux pendant 18 heures, a donné des prismes (28,3 g) de   2,4-diamino-5-p-chlorophényl-6-    éthylpyrimidine à point de fusion 234-2360.



  Exemple 2:
 On a fait réagir ensemble du p-chlorophénylacétonitrile (30 g) et de l'orthoacétate d'éthyle (20 g + 20 g) de la manière décrite à   Fexemplel.    Après 65 heures, le liquide de réaction a été refroidi à   O"    et laissé reposer pendant 2 jours et   l'on    a obtenu des cristaux (6,0 g)   d'a-p-chlorophényl-P-ethoxy-P-méthyi-    acrylonitrile, de point de fusion de   1130-1150,    identiques avec la substance produite par l'action d'alcool éthylique ou ses esters sur   t'a-    acétyl-p-chlorophénylacétonitrile.

   Par distillation du liquide, on a obtenu du p-chlorophénylacétonitrile non transformé (17 g) et une huile résiduaire foncée (14,9 g), laquelle chauffée à reflux avec un léger excès de guanidine alcoolique, a donné de la 2,4-diamino-5-p-chlorophényl-6-méthylpyrimidine (5,5 g), de point de fusion 266-2670.



  Exemple 3:
 On a fait réagir du 3,4-dichlorophénylacétonitrile (30 g) avec de l'orthopropionate d'éthyle (20 g + 15 g) de la façon décrite à l'exemple 1. Après 24 heures, la faible quantité d'orthoester non transformé a été éliminée du liquide de réaction par distillation (12 mm de pression). Au résidu liquide contenant   t' a-(3      ,4-dichlorophényl)-B-éthoxy-B-éthyl-    acrylonitrile, on a ajouté une solution de guanidine (préparée à partir de son chlorhydrate (20 g) et d'éthoxyde de sodium dans de l'éthanol). Le mélange a été chauffé avec reflux pendant 20 heures et on a obtenu la   2,4-di-       amino-5 -(3',4' -dichlorophényl)-6 -éthylpyrimi-    dine (25,1 g), à point de fusion de 235-2360.



  Exemple 4:
 On a fait réagir ensemble du p-chlorophénylacétonitrile (30 g) et de l'orthopropionate d'isobutyle (25 g + 40 g) de la même façon qu'a l'exemple 1, sauf que   l'on    a laissé monter plus haut la température du liquide de réaction, sans dépasser cependant 2200. Après 22 heures on a soumis le liquide de réaction à une distillation fractionnée (12 mm de pression) et obtenu 16,3 g de p-chlorophénylacétonitrile inchangé et 22,8 g   d'a-p-chlorophényl-ss-iso-      butoxy-ss-éthylacrylonitrile    résiduaire brut.

   Ce dernier, chauffé avec reflux avec une solution de guanidine (préparée à partir de son chlorhydrate (13 g) et d'éthoxyde de sodium dans de l'éthanol) pendant 22 heures,   a - donné    la (2,4   diamino -S-p - clilorophényl -6- éthylpyrimidine    (15,1 g), fondant à 234-2360.



  Exemple   5..   



   A du p-chlorophénylacétonitrile (50 g), on a ajouté de l'orthopropionate d'éthyle (60 g) en petites   portions,    à intervalles, de telle sorte que la température du liquide refluant ne s'élève pas au-dessus de 2300, ni ne tombe au-dessous de 2200. Au bout de 5 heures, la réaction était terminée. A partir du liquide de réaction, qui contenait de   l'a-p-chlorophényl-P-éthoxy-p-    éthylacrylonitrile, on a obtenu, en procédant comme à l'exemple 1, du p-chlorophénylacétonitrile inchangé (25 g) et de la 2,4-diamino5-p-chlorophényl-6-éthylpyrimidine (28 g), de point de fusion 234-2360.  



  Exemple 6:
 En faisant réagir ensemble du 3,4-dichlorophénylacétonitrile (10 g) et de l'orthopropionate d'éthyle (12,5 g) de la façon décrite à l'exemple 5, mais à une température de 2002100, la réaction a été terminée en 3 heures.



  Le liquide de réaction a été alors refroidi, ensemencé et laissé reposer à   02.    Les longues aiguilles prismatiques incolores d'a (3,4-dichloro  phényl)-B-éthoxy-B-éthylacrylonitrile    (5,3 g), de point de fusion   89-9Oo,    ont été recueillies, lavées avec un peu d'alcool froid, et les liquides combinés ont été chauffés au bain de vapeur sous pression réduite. L'huile résiduaire a été chauffée au reflux avec un léger excès de guanidine alcoolique et   l'on    a obtenu la   2,4-diamino      -5(3 ,4-dichlorophényl)-6-éthylpyrimidine    (2.0 g), fondant à 235-2360.



  Exemple 7:
 On a chauffé du phénylacétonitrile (24 g) avec de l'orthopropionate d'éthyle (36 g) de la façon décrite à l'exemple 5 ; la réaction fut lente et demanda 20 heures pour être complète.



  Du phénylacétonitrile (19,8 g) inchangé a été extrait par distillation fractionnée (12 mm de pression) du liquide -de réaction, et l'a-phényl  ss-éthoxy-ss-éthylacrylonitrile    (5,2 g) résiduaire, huileux, a été chauffé avec reflux avec de la guanidine alcoolique, ce qui a donné la   2,4-di-    amino-5-phényl-6-éthylpyrimidine (2,8 g), fondant à 242-2430.



  Exemple 8:
 On a chauffé ensemble du p-chlorophénylacétonitrile (20 g) et de   l'ortho-n-valérate    de méthyle (23,6 g) de la même façon qu'à l'exemple 5. Après 14 heures, le liquide de réaction a été chauffé dans le vide pour en éliminer l'orthoester non changé, puis dissous dans de l'alcool chaud (30 ml) et laissé reposer. Les cristaux (5,75 g) à point de fusion de   148-1510    (point de fusion après purification:   152-153 )    d'un produit secondaire, qui se sont séparés, ont été rassemblés et lavés dans de l'alcool.

   Les liquides combinés ont été distillés sous une pression de 12 mm, ce qui a donné le p-chlorophénylacétonitrile inchangé (3,7 g), puis sous une pression de 0,1 mm, et   l'on    a obtenu    l'a-p-chlorophényl-ss-méthoxy-, 13-n-butylacryloni-    trile (4,4 g), huileux et jaune, à point d'ébullition de   l20180o.    Cette huile, chauffée avec de la guanidine alcoolique, a donné la   2,4-diamino-    5-p-chlorophényl-6-n-butyl-pyrimidine (2,9 g) à point de fusion de 208-2090.



  Exemple 9:
 La réaction de p-chlorophénylacétonitrile (20 g) avec de l'orthopropionate de méthyle (19,5 g), chauffés ensemble de la manière décrite à l'exemple 5, a été terminée au bout de 12 heures. Le liquide de réaction, contenant de    l'a-p - chlorophényl-p-méthoxy- P - éthylacryloni-    trile, a été traité de la façon décrite à l'exemple 8, et   l'on    a obtenu des cristaux (2,6 g) d'un produit secondaire fondant à   192-1930    (à 1941950 après purification), du p-chlorophénylacétonitrile non changé (5,9 g) et 0,1 g de   2,4-di-      amino-5-p -chlorophényl - 6 - éthylpyrimidine,    à point de fusion de 234-2360.



  Exemple 10:
 On a chauffé ensemble du p-chlorophénylacétonitrile (20 g) et de l'ortho-n-valérate d'isobutyle (39 g), de la même façon qu'à l'exemple 5. Après 5 heures 112, le liquide de réaction, contenant de l'a-p-chlorophényl-p-isobut  oxy-(3-n-butylacrylonitrile    a été traité et on a obtenu du p-chlorophénylacétonitrile inchangé (13,5 g) et de la   2,4-diamino-5-p-chlorophényl-    6-n-butylpyrimidine (6,9 g), à point de fusion de 208-2090.
  

Claims (1)

1. REVENDICATION : Procédé de préparation d'acrylonitriles de formule générale EMI4.1 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de un à quatre atomes de carbone, Ar est un groupement comprenant un noyau benzénique fixé directement au carbone en position a par rapport au radical nitrile et R" est un groupe alcoyle ayant de un à quatre atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un arylacétonitrile de formule générale Ar-CH2CN avec un orthoester de formule générale EMI5.1 SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé selon la revendication, dans lequel le noyau benzénique de Ar est substitué par au plus 2 atomes d'halogène en position méta et/ou para par rapport à sa liaison avec le reste de la molécule.

   2. Procédé selon la revendication, dans lequel R" est un groupe alcoyle ayant de deux à quatre atomes de carbone.

   3. Procédé selon la revendication, dans lequel R" est un groupe éthyle.

   4. Procédé selon la revendication, dans lequel les réactifs sont chauffés ensemble avec reflux.

   5. Procédé selon la revendication, dans lequel l'orthoester est ajouté à intervalles en petites portions à l'acétonitrile chauffé.