CH320590A - Verfahren zur Herstellung von binuclear halogensubstituierten Salicylsäurearylamiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     hinuclear        halogensubstituierten        Salicylsäurearylamiden       Es ist bekannt, dass     Oxybenzoesäui@eanilide,     insbesondere     Salicylsäureanilid,    gegen Haut  pilzerkrankun;en wirksam sind.  



       Es    wurde nun     gefunden,    dass die     fungizide     und     fungista.tisehe    Wirkung von     2-Oxy-ben-          zoesäui,earyIainiden    auf das Vielfache gestei  gert werden kann, wenn mindestens ein Kern  wasserstoffatom durch Brom und gegebenen  falls ein oder mehrere andere     zusätzlieli          dureli    Chlor ersetzt werden.

   Diese     lialogen-          aubstituierten    neuen Verbindungen sind von  besonderem therapeutischem     )V        ert,    weil Pilz  Prkrankungen häufig von bakteriellen Infek  tionen begleitet sind, gegen welche die neuen  Verbindungen ebenfalls wirksam sind.  



       Ini        seliweiz.    Patent     1Vr.    317291 ist nun ein  Verfahren zur     IIPrstellung    von     binuelear        halo-          (:ensubstituierten    bromhaltigen     @alieylsäure-          aryIamiden    durch     Kondensation    halogensub  stituierter     @alic@-lsäurederivate    mit halogen  substituierten     ArOderivaten,    wobei minde  stens einer     der        Kernsubstituenten    ein Brom  atom ist,     beschrieben.     



  Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein  Verfahren zur Herstellung solcher Verbin  dungen aus     nichthalogenierten        Salieylsäure-          arylamiden,    wie sie     durch    Kondensation     unha-          logenierter    Ausgangsstoffe erhalten werden.  



  \ Dieses Verfahren ist dadurch     gekennzeic'-          riet,        class    man ein     Halogenfreies        Salieyisäure-          arylamid    durch Einwirkung elementaren     Ha-          logens    in beiden aromatischen Kernen. haloge-         niert,    wobei man in mindestens einen der  Kerne mindestens ein Bromatom einführt.  



  Die als Ausgangsstoffe dienenden halogen  freien     Salietlsäurearylamide    können gewon  nen werden durch Kondensation einer     gege-.          benenfalls        kernsubstituierten        Salicylsäure,     eines     #;alicylsä.nrehalogenicls    oder eines     Sali-          cylsäureesters    mit einem     Arylamin,    oder durch  Kondensation eines     Salieylsäureamids    mit  einem     Arylhalogenid.     



  Die Kondensation erfolgt vorteilhaft durch  Einwirkung von     Pliosphorhalogeniden    als  Kondensationsmittel auf die Komponenten.  Es kann jedoch auch vorteilhaft sein, zur  Vermeidung der Bildung     unerwünschter        Phos-          phorsäureester    bei Anwendung der Phosphor  halogenide als Kondensationsmittel, die Kon  densation derart durchzuführen, dass man die       Komponenten    zusammenschmilzt oder innig  mischt und auf die erhaltene Schmelze oder       innige    Mischung     Thionylchlorid,    zweckmässig  in     Gegenwart    eines     Halogenwasserstoff    bin  denden Mittels, einwirken lässt.  



  Die so erhaltenen halogenfreien     Salicyl-          säurearylamide    werden nun erfindungsgemäss  in beiden     Arylresten    durch     Einwirkung    ele  mentaren Halogens     halögeniert.        Mindestens     einer der     ini    Molekül eingeführten Halogen  gruppen muss ein Bromatom sein. Jeder     Aryl-          rest    kann     aueli    mehrfach     halogeniert    werden  und ausserdem andere     Substituenten,        wie    z. B.       Alkylgruppen,    tragen.

        Diese     Halogeneinführung    in die Kerne des       Salicylsäurearylamids    erfolgt     vorzugsweise     dadurch, dass man die elementaren Halogene       Bronn    und Chlor auf das     Salicylsäureary        1-          amid    nacheinander einwirken lässt, beginnend  
EMI0002.0008     
  
    OH
<tb>  5-Broin-salicylsäur <SEP> e--1'-chlor-anilid <SEP> : <SEP> @- <SEP> <B>\ <SEP> -CO</B> <SEP> - <SEP> N <SEP> H-<B><I>z</I></B>@-C1
<tb>  Br
<tb>  OH
<tb>  1
<tb>  w
<tb>  5-Clilor-salieylsäure-g-brom-anilicl: <SEP> <B>/</B>_\-CO <SEP> NH <SEP> <B>7/</B>
<tb>  \-Br
<tb>  C1
<tb>  OH
<tb>  5-Brom-salicylsäure-1'-brom-anilid:

   <SEP> @-<B>CO</B> <SEP> - <SEP> NH-/ <SEP> \ <SEP> -Br
<tb>  Br       Diese Verbindungen sind gegen     Staphylo-          kokkeninfektionen    noch in einer Verdünnung  von 1 : 500 000 und mehr wirksam. Ihre Wir  kungsstärke gegen Hautpilze wurde wie folgt  geprüft:

    0,5     cm3    einer Lösung der Verbindung  wurde in eine zylindrische Aussparung von  14 mm     Durchmesser    gebracht, die in einem  
EMI0002.0013     
  
    5-Clilor-salievlsäure-4'-brom-anilid
<tb>  Wachstumszeit
<tb>  in <SEP> Stunden <SEP> I <SEP> : <SEP> I000 <SEP> I <SEP> : <SEP> 200<I>0</I> <SEP> I <SEP> : <SEP> 5<B><I>0</I></B>00 <SEP> I <SEP> : <SEP> <B>10 <SEP> 000</B> <SEP> I <SEP> : <SEP> 20 <SEP> 00<B>0</B> <SEP> I <SEP> : <SEP> <B><I>5</I></B>0 <SEP> 000
<tb>  24 <SEP> 39 <SEP> 37 <SEP> 34 <SEP> 33 <SEP> 28 <SEP> 26
<tb>  96 <SEP> 39 <SEP> 34 <SEP> 32 <SEP> 32 <SEP> 27 <SEP> 20
<tb>  192 <SEP> 35 <SEP> 31. <SEP> 28 <SEP> 27 <SEP> 22 <SEP> 18
<tb>  5-Brom-salievlsäure-4'-elilor-anilid
<tb>  Wachstumszeit
<tb>  <B>in</B> <SEP> Stunden <SEP> I <SEP> # <SEP> I000 <SEP> <B>I</B> <SEP> :

   <SEP> 2000 <SEP> <B>I</B> <SEP> : <SEP> 5000 <SEP> I <SEP> : <SEP> <B>10000 <SEP> I</B> <SEP> : <SEP> 20 <SEP> 000 <SEP> I <SEP> : <SEP> 50 <SEP> 0<B><I>0</I></B>0
<tb>  2-1 <SEP> 40 <SEP> 36 <SEP> 33 <SEP> 30 <SEP> 28 <SEP> 24
<tb>  96 <SEP> 38 <SEP> 35 <SEP> 37. <SEP> 29 <SEP> 26 <SEP> 21
<tb>  192 <SEP> 36 <SEP> 32 <SEP> 29 <SEP> 26 <SEP> 23 <SEP> +       mit dem für den     ",aliey        lsäurerest    bestimmten  Halogen.  



  Von den erfindungsgemäss erhaltenen     halo-          genierten        Salieylsäurearylamiden    haben sieh       clie    folgenden als besonders wirksam erwiesen:    mit der zu prüfenden Pilzart infizierten festen       Nährboden    angebracht war, z. B. mit     Epi-          dermophyton    unterdigitale oder     Triehophy    ton       floecosuin    sui     ingninale.    Nach einer gewissen       Wachstlnmszeit    wurde die vom Pilzwachstum  freigebliebene Zone in Millimetern ausgemes  sen.

   Hierbei ergaben sieh die folgenden Zah  lenwerte:           Beispiel.   <I>1</I>       5-Bi-oni-salicylyl-i'-chlor-auilid     In eine Lösung von 42,6 g     Saliey        lanilid    in  etwa der     vierfaehen    Gewichtsmenge Eisessig  oder bromwasserstoffhaltigem Eisessig wird  bromhaltige Essigsäure, enthaltend die für  den Eintritt eines Bromatoms berechnete       1-Ienge    Brom, bei mässiger Kühlung unter  Rühren eingetropft.

   Das     ausgeschiedene        5-          Bi#oin-saliey        lyl-anilid    wird abgetrennt und da  von 36 g in 500     em33    Eisessig und 150 g Essig  ester gelöst und bei etwa     40     C etwas mehr  als die für den Eintritt eines Chloratoms be  rechnete Menge Chlorgas eingeleitet. Das erhal  tene     5-Brom-salicvlvl-4'-ehlor-anilicl    schmilzt  nach dem     Umkristallisieren    aus Alkohol bei  241-2420     C.     



       Beispiel          5-B        rorrt.-sal        ic@cl@l-.@'-naeth@l-1'-boorn-crrailid     In eine Lösung von 15 g     Saliey        ll-o-toltii-          din    in 300     ema    Eisessig werden bei' Zimmer  temperatur<B>1.7,5</B> g Brom, gelöst in 30     em3          bromwasserstoffhaltigem    Eisessig, eingetropft.

    Durch Einengen der Reaktionslösung erhält       man   <B>18</B> - kristallisiertes     5-Broni-sa@iez-1\-1-2'-          methyl-4'-brom-anilid,    das nach mehrfachem       Uinkristallisieren    aus     Alkohol-Benzol    bei 215  bis 216      C    schmilzt.  



  <I>Beispiel. 3</I>  <I>5-B</I>     rorn-sUlicyl        yl,-1'-b        roira-a.7ail        id     Zu einer Lösung von 42,6 g     Salieylylani-          lid    in<B>150</B> 0     em3    Eisessig werden unter mässiger  Kühlung 69 g Brom, gelöst in 50     ems    brom  wasserstoffhaltigem Eisessig,     zugetropft.    Nach  einigem Stehen kristallisieren 73,4 g rohes     5-          Bronisalieylyl-4'-broni-anilid    aus, das nach der  Umkristallisation aus Alkohol,

   Benzol oder       Äthylenehlorid    bei     233-234     C schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von binuclear halogensubstituierten, mindestens ein Brom atom enthaltenden Salicylsäurearylamiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein halo genfreies Salicylsäurearylamid durch Einwir kung elementaren Halogens in beiden aroma tischen Kernen halogeniert, wobei man in min destens einen der Kerne mindestens ein Brom atom einführt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man verschiedene Halogene in die beiden Kerne einführt, wo bei man zuerst den Salicylrest halogeniert. ?. Verfahren nach Patentansprueh, da durch gekennzeichnet, dass man die Haloge- nierung in Eisessig vornimmt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und Untei#ansprtieh 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Salieylsäureanilid zuerst im Salicyl- säurekern monobromiert und dann im Anilid- kern monochloriert, um 5-Brom-salicylsäure- 4'-ehlor-anilid zu erhalten. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Salicy lsättr e- 2'-methz-1-anilid in beiden aromatischen Kernen monobromiert, um 5-Brom-salicylsäure-2'-me- lhy l-4'-brom-anilid zu erhalten. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Salicylsäure- anilid in beiden aromatischen Kernen mono- bromiert, um 5-Brom-salicylsäure-4'-brom-ani- lid zu erhalten.