Verfahren zur Herstellung von hinuclear halogensubstituierten Salicylsäurearylamiden Es ist bekannt, dass Oxybenzoesäui@eanilide, insbesondere Salicylsäureanilid, gegen Haut pilzerkrankun;en wirksam sind.
Es wurde nun gefunden, dass die fungizide und fungista.tisehe Wirkung von 2-Oxy-ben- zoesäui,earyIainiden auf das Vielfache gestei gert werden kann, wenn mindestens ein Kern wasserstoffatom durch Brom und gegebenen falls ein oder mehrere andere zusätzlieli dureli Chlor ersetzt werden.
Diese lialogen- aubstituierten neuen Verbindungen sind von besonderem therapeutischem )V ert, weil Pilz Prkrankungen häufig von bakteriellen Infek tionen begleitet sind, gegen welche die neuen Verbindungen ebenfalls wirksam sind.
Ini seliweiz. Patent 1Vr. 317291 ist nun ein Verfahren zur IIPrstellung von binuelear halo- (:ensubstituierten bromhaltigen @alieylsäure- aryIamiden durch Kondensation halogensub stituierter @alic@-lsäurederivate mit halogen substituierten ArOderivaten, wobei minde stens einer der Kernsubstituenten ein Brom atom ist, beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbin dungen aus nichthalogenierten Salieylsäure- arylamiden, wie sie durch Kondensation unha- logenierter Ausgangsstoffe erhalten werden.
\ Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeic'- riet, class man ein Halogenfreies Salieyisäure- arylamid durch Einwirkung elementaren Ha- logens in beiden aromatischen Kernen. haloge- niert, wobei man in mindestens einen der Kerne mindestens ein Bromatom einführt.
Die als Ausgangsstoffe dienenden halogen freien Salietlsäurearylamide können gewon nen werden durch Kondensation einer gege-. benenfalls kernsubstituierten Salicylsäure, eines #;alicylsä.nrehalogenicls oder eines Sali- cylsäureesters mit einem Arylamin, oder durch Kondensation eines Salieylsäureamids mit einem Arylhalogenid.
Die Kondensation erfolgt vorteilhaft durch Einwirkung von Pliosphorhalogeniden als Kondensationsmittel auf die Komponenten. Es kann jedoch auch vorteilhaft sein, zur Vermeidung der Bildung unerwünschter Phos- phorsäureester bei Anwendung der Phosphor halogenide als Kondensationsmittel, die Kon densation derart durchzuführen, dass man die Komponenten zusammenschmilzt oder innig mischt und auf die erhaltene Schmelze oder innige Mischung Thionylchlorid, zweckmässig in Gegenwart eines Halogenwasserstoff bin denden Mittels, einwirken lässt.
Die so erhaltenen halogenfreien Salicyl- säurearylamide werden nun erfindungsgemäss in beiden Arylresten durch Einwirkung ele mentaren Halogens halögeniert. Mindestens einer der ini Molekül eingeführten Halogen gruppen muss ein Bromatom sein. Jeder Aryl- rest kann aueli mehrfach halogeniert werden und ausserdem andere Substituenten, wie z. B. Alkylgruppen, tragen.
Diese Halogeneinführung in die Kerne des Salicylsäurearylamids erfolgt vorzugsweise dadurch, dass man die elementaren Halogene Bronn und Chlor auf das Salicylsäureary 1- amid nacheinander einwirken lässt, beginnend
EMI0002.0008
OH
<tb> 5-Broin-salicylsäur <SEP> e--1'-chlor-anilid <SEP> : <SEP> @- <SEP> <B>\ <SEP> -CO</B> <SEP> - <SEP> N <SEP> H-<B><I>z</I></B>@-C1
<tb> Br
<tb> OH
<tb> 1
<tb> w
<tb> 5-Clilor-salieylsäure-g-brom-anilicl: <SEP> <B>/</B>_\-CO <SEP> NH <SEP> <B>7/</B>
<tb> \-Br
<tb> C1
<tb> OH
<tb> 5-Brom-salicylsäure-1'-brom-anilid:
<SEP> @-<B>CO</B> <SEP> - <SEP> NH-/ <SEP> \ <SEP> -Br
<tb> Br Diese Verbindungen sind gegen Staphylo- kokkeninfektionen noch in einer Verdünnung von 1 : 500 000 und mehr wirksam. Ihre Wir kungsstärke gegen Hautpilze wurde wie folgt geprüft:
0,5 cm3 einer Lösung der Verbindung wurde in eine zylindrische Aussparung von 14 mm Durchmesser gebracht, die in einem
EMI0002.0013
5-Clilor-salievlsäure-4'-brom-anilid
<tb> Wachstumszeit
<tb> in <SEP> Stunden <SEP> I <SEP> : <SEP> I000 <SEP> I <SEP> : <SEP> 200<I>0</I> <SEP> I <SEP> : <SEP> 5<B><I>0</I></B>00 <SEP> I <SEP> : <SEP> <B>10 <SEP> 000</B> <SEP> I <SEP> : <SEP> 20 <SEP> 00<B>0</B> <SEP> I <SEP> : <SEP> <B><I>5</I></B>0 <SEP> 000
<tb> 24 <SEP> 39 <SEP> 37 <SEP> 34 <SEP> 33 <SEP> 28 <SEP> 26
<tb> 96 <SEP> 39 <SEP> 34 <SEP> 32 <SEP> 32 <SEP> 27 <SEP> 20
<tb> 192 <SEP> 35 <SEP> 31. <SEP> 28 <SEP> 27 <SEP> 22 <SEP> 18
<tb> 5-Brom-salievlsäure-4'-elilor-anilid
<tb> Wachstumszeit
<tb> <B>in</B> <SEP> Stunden <SEP> I <SEP> # <SEP> I000 <SEP> <B>I</B> <SEP> :
<SEP> 2000 <SEP> <B>I</B> <SEP> : <SEP> 5000 <SEP> I <SEP> : <SEP> <B>10000 <SEP> I</B> <SEP> : <SEP> 20 <SEP> 000 <SEP> I <SEP> : <SEP> 50 <SEP> 0<B><I>0</I></B>0
<tb> 2-1 <SEP> 40 <SEP> 36 <SEP> 33 <SEP> 30 <SEP> 28 <SEP> 24
<tb> 96 <SEP> 38 <SEP> 35 <SEP> 37. <SEP> 29 <SEP> 26 <SEP> 21
<tb> 192 <SEP> 36 <SEP> 32 <SEP> 29 <SEP> 26 <SEP> 23 <SEP> + mit dem für den ",aliey lsäurerest bestimmten Halogen.
Von den erfindungsgemäss erhaltenen halo- genierten Salieylsäurearylamiden haben sieh clie folgenden als besonders wirksam erwiesen: mit der zu prüfenden Pilzart infizierten festen Nährboden angebracht war, z. B. mit Epi- dermophyton unterdigitale oder Triehophy ton floecosuin sui ingninale. Nach einer gewissen Wachstlnmszeit wurde die vom Pilzwachstum freigebliebene Zone in Millimetern ausgemes sen.
Hierbei ergaben sieh die folgenden Zah lenwerte: Beispiel. <I>1</I> 5-Bi-oni-salicylyl-i'-chlor-auilid In eine Lösung von 42,6 g Saliey lanilid in etwa der vierfaehen Gewichtsmenge Eisessig oder bromwasserstoffhaltigem Eisessig wird bromhaltige Essigsäure, enthaltend die für den Eintritt eines Bromatoms berechnete 1-Ienge Brom, bei mässiger Kühlung unter Rühren eingetropft.
Das ausgeschiedene 5- Bi#oin-saliey lyl-anilid wird abgetrennt und da von 36 g in 500 em33 Eisessig und 150 g Essig ester gelöst und bei etwa 40 C etwas mehr als die für den Eintritt eines Chloratoms be rechnete Menge Chlorgas eingeleitet. Das erhal tene 5-Brom-salicvlvl-4'-ehlor-anilicl schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 241-2420 C.
Beispiel 5-B rorrt.-sal ic@cl@l-.@'-naeth@l-1'-boorn-crrailid In eine Lösung von 15 g Saliey ll-o-toltii- din in 300 ema Eisessig werden bei' Zimmer temperatur<B>1.7,5</B> g Brom, gelöst in 30 em3 bromwasserstoffhaltigem Eisessig, eingetropft.
Durch Einengen der Reaktionslösung erhält man <B>18</B> - kristallisiertes 5-Broni-sa@iez-1\-1-2'- methyl-4'-brom-anilid, das nach mehrfachem Uinkristallisieren aus Alkohol-Benzol bei 215 bis 216 C schmilzt.
<I>Beispiel. 3</I> <I>5-B</I> rorn-sUlicyl yl,-1'-b roira-a.7ail id Zu einer Lösung von 42,6 g Salieylylani- lid in<B>150</B> 0 em3 Eisessig werden unter mässiger Kühlung 69 g Brom, gelöst in 50 ems brom wasserstoffhaltigem Eisessig, zugetropft. Nach einigem Stehen kristallisieren 73,4 g rohes 5- Bronisalieylyl-4'-broni-anilid aus, das nach der Umkristallisation aus Alkohol,
Benzol oder Äthylenehlorid bei 233-234 C schmilzt.
Process for the production of halogen-substituted salicylic acid arylamides It is known that oxybenzoic acid anilides, in particular salicylic acid anilide, are effective against skin fungal diseases.
It has now been found that the fungicidal and fungistatic effect of 2-oxy-benzoesäui, earyIainiden can be increased many times over if at least one nuclear hydrogen atom is replaced by bromine and, if necessary, one or more other additional chlorine .
These halogen-substituted new compounds are of particular therapeutic value because fungal diseases are often accompanied by bacterial infections, against which the new compounds are also effective.
Ini seliweiz. Patent 1Vr. 317291 is a process for the preparation of binuelear halo (: unsubstituted bromine-containing @ alieyl acid aryIamides by condensation of halogen-substituted @ alic @ -lsäurederivate with halogen substituted ArOderivaten, at least one of the core substituents is a bromine atom described.
The present invention relates to a process for the production of such compounds from non-halogenated salieyl acid arylamides, such as are obtained by condensation of non-halogenated starting materials.
This process is characterized by classifying a halogen-free salyic acid arylamide by the action of elemental halogen in both aromatic nuclei. halogenated, at least one bromine atom being introduced into at least one of the cores.
The halogen-free salietlic acid arylamides used as starting materials can be obtained by condensation of a counterpart. if necessary, ring-substituted salicylic acid, an alicylic nrehalogenic acid or a salicylic acid ester with an arylamine, or by condensation of a salicylic acid amide with an aryl halide.
The condensation takes place advantageously through the action of phosphorus halides as condensation agents on the components. However, it can also be advantageous to avoid the formation of undesired phosphoric acid esters when using the phosphorus halides as condensation agents, to carry out the condensation by melting the components together or mixing them intimately and adding thionyl chloride to the resulting melt or intimate mixture, advantageously in the presence a hydrogen halide binding agent.
The halogen-free salicylic acid arylamides obtained in this way are now halogenated according to the invention in both aryl radicals by the action of elementary halogen. At least one of the halogen groups introduced in the molecule must be a bromine atom. Each aryl radical can also be halogenated several times and also other substituents, such as. B. alkyl groups carry.
This halogen introduction into the nuclei of the salicylic aryl amide is preferably carried out by allowing the elemental halogens bromine and chlorine to act on the salicylic aryl amide one after the other, beginning
EMI0002.0008
OH
<tb> 5-broin-salicylic acid <SEP> e - 1'-chloro-anilide <SEP>: <SEP> @ - <SEP> <B> \ <SEP> -CO </B> <SEP> - < SEP> N <SEP> H- <B> <I> z </I> </B> @ -C1
<tb> Br
<tb> OH
<tb> 1
<tb> w
<tb> 5-Clilor-salieylic acid-g-bromo-anilicl: <SEP> <B> / </B> _ \ - CO <SEP> NH <SEP> <B> 7 / </B>
<tb> \ -Br
<tb> C1
<tb> OH
<tb> 5-bromo-salicylic acid-1'-bromo-anilide:
<SEP> @ - <B> CO </B> <SEP> - <SEP> NH- / <SEP> \ <SEP> -Br
<tb> Br These compounds are effective against staphylococcal infections even in a dilution of 1: 500,000 and more. Their effectiveness against skin fungi was tested as follows:
0.5 cm3 of a solution of the compound was placed in a cylindrical recess of 14 mm diameter, which was in a
EMI0002.0013
5-Clilor-salievic acid-4'-bromo-anilide
<tb> growing time
<tb> in <SEP> hours <SEP> I <SEP>: <SEP> I000 <SEP> I <SEP>: <SEP> 200 <I> 0 </I> <SEP> I <SEP>: <SEP > 5 <B> <I> 0 </I> </B> 00 <SEP> I <SEP>: <SEP> <B> 10 <SEP> 000 </B> <SEP> I <SEP>: < SEP> 20 <SEP> 00 <B> 0 </B> <SEP> I <SEP>: <SEP> <B><I>5</I> </B> 0 <SEP> 000
<tb> 24 <SEP> 39 <SEP> 37 <SEP> 34 <SEP> 33 <SEP> 28 <SEP> 26
<tb> 96 <SEP> 39 <SEP> 34 <SEP> 32 <SEP> 32 <SEP> 27 <SEP> 20
<tb> 192 <SEP> 35 <SEP> 31. <SEP> 28 <SEP> 27 <SEP> 22 <SEP> 18
<tb> 5-bromo-salievic acid-4'-elilor-anilide
<tb> growing time
<tb> <B> in </B> <SEP> hours <SEP> I <SEP> # <SEP> I000 <SEP> <B> I </B> <SEP>:
<SEP> 2000 <SEP> <B> I </B> <SEP>: <SEP> 5000 <SEP> I <SEP>: <SEP> <B> 10000 <SEP> I </B> <SEP>: <SEP> 20 <SEP> 000 <SEP> I <SEP>: <SEP> 50 <SEP> 0 <B> <I> 0 </I> </B> 0
<tb> 2-1 <SEP> 40 <SEP> 36 <SEP> 33 <SEP> 30 <SEP> 28 <SEP> 24
<tb> 96 <SEP> 38 <SEP> 35 <SEP> 37. <SEP> 29 <SEP> 26 <SEP> 21
<tb> 192 <SEP> 36 <SEP> 32 <SEP> 29 <SEP> 26 <SEP> 23 <SEP> + with the halogen determined for the ", aliey acid residue.
Of the halogenated salieylic arylamides obtained according to the invention, the following have proven to be particularly effective: A solid culture medium infected with the species of fungus to be tested was attached, e.g. B. with Epidermophyton unterdigitale or Triehophy ton floecosuin sui ingninale. After a certain period of growth, the area left free from fungal growth was measured in millimeters.
This resulted in the following numerical values: Example. <I> 1 </I> 5-Bi-oni-salicylyl-i'-chloro-auilid In a solution of 42.6 g of Saliey lanilide in about four times the weight of glacial acetic acid or glacial acetic acid containing hydrogen bromide, acetic acid containing bromine is obtained, which contains the inlet 1 amount of bromine calculated from a bromine atom, added dropwise with stirring with moderate cooling.
The precipitated 5-Bi # oin-saliey lyl-anilide is separated off and dissolved there from 36 g in 500 em33 glacial acetic acid and 150 g of ethyl acetate and introduced at about 40 C slightly more than the amount of chlorine gas calculated for the entry of a chlorine atom. The obtained 5-bromo-salicvlvl-4'-chloro-anilicl melts after recrystallization from alcohol at 241-2420 C.
Example 5-B rorrt.-sal ic @ cl @ l -. @ '- naeth @ l-1'-boorn-crrailid In a solution of 15 g Saliey ll-o-toltiidine in 300 ema glacial acetic acid at' Zimmer temperature <B> 1.7.5 </B> g bromine, dissolved in 30 em3 glacial acetic acid containing hydrogen bromide, added dropwise.
Concentration of the reaction solution gives <B> 18 </B> -crystallized 5-broni-sa @ iez-1 \ -1-2'-methyl-4'-bromo-anilide, which after multiple recrystallization from alcohol-benzene Melts from 215 to 216 C.
<I> example. 3 </I> <I> 5-B </I> rorn-sUlicyl yl, -1'-b roira-a.7ail id To a solution of 42.6 g of salieylyl lanilid in <B> 150 </ B > 0 em3 glacial acetic acid, 69 g of bromine, dissolved in 50 ems bromine of hydrogen-containing glacial acetic acid, are added dropwise with moderate cooling. After standing for a while, 73.4 g of crude 5-bronisalieylyl-4'-broni-anilide crystallize out, which after recrystallization from alcohol,
Benzene or ethylene chloride melts at 233-234 C.