CH321327A

CH321327A - Procédé de préparation du 1-phényl-2-dichloracétamido-propane-1,3-diol et de ses dérivés para-substitués

Info

Publication number: CH321327A
Authority: CH
Inventors: Catherine Rebstock Mildred; Louise Pfeiffer Elizabeth
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1952-07-29
Filing date: 1953-07-24
Publication date: 1957-04-30

Description


  <B>Procédé de préparation du</B>     1-phényl-2-dichloracétamido-propane-1,3-diol     <B>et de ses dérivés</B>     para-substitués       L'invention a pour objet un procédé de  préparation du     1-phényl-2-dichloracétamido-          propane-1,3-diol,    de formule  
EMI0001.0005     
    dans laquelle R est de l'hydrogène, ainsi que  des dérivés para-substitués de ce     diol,    en par  ticulier ceux dans lesquels R est un groupe  nitro, phényle,     -S-CH;

  ,        -SOCH.3    ou     -SO.,CH3.       Selon le procédé de l'invention, ces com  posés sont préparés en faisant réagir un com  posé de formule  
EMI0001.0010     
    dans laquelle X est un atome trivalent de phos  phore ou d'arsenic, Z est un radical alcoyle ou       aralcoyle,    avec un     1-phényl-2-amino-propane-          1,3-diol    substitué ou non en position para du  noyau benzénique à une température comprise  entre 20 et     110ù    C.

   La réaction peut être illus  trée schématiquement comme suit  
EMI0001.0015     
    Les composés qu'on peut préparer par le  procédé de l'invention, de même que les       aminodiols    utilisés comme matières premières,  peuvent exister sous forme d'isomères de struc-    turc ou     diastéréoisomères,    ainsi que sous forme  d'isomères optiques. Les formes     diastéréoiso-          mères    sont désignées ici comme formes     thréo          (pseudo)    respectivement     érythro    (régulière).

        Chacun de ces     diastéréoisomères    peut     exister     comme     racémate   <I>(DL)</I> et comme isomère     op-          tiquement    actif<I>(D</I> ou<I>L),</I> ce qui donne un total  de six formes     différentes.    Vu les     difficultés    de  représenter ces     différentes    formes en formules  graphiques, on emploiera dans le présent ex  posé les formules structurales accoutumées,  étant bien entendu que, lorsqu'il n'y a pas de  notation spéciale avec une formule structurale,  il faut interpréter cette formule dans son sens  général,

   c'est-à-dire comme représentant aussi  bien les isomères     D-thréo,        L-thréo,        D-érythro     ou     L-érythro    sous forme séparée, que les     racé-          mates    optiques     DL-thréo    ou     DL-érythro    ou le  mélange complètement non résolu des iso  mères de structure et optiques. Une telle for  mule ne doit pas représenter seulement le mé  lange non résolu d'isomères.  



  La réaction du procédé selon l'invention  s'effectue, comme déjà indiqué, à des tempéra  tures de 20 à 1100 C. Elle s'effectue très len  tement aux températures comprises entre 20  et 250 C, et comme aux hautes températures,  c'est-à-dire 90 à     1101,    C, il peut y avoir une  décomposition des réactifs au phosphore et à  l'arsenic, relativement instables, il est préféra  ble d'effectuer la réaction à une température  dans le voisinage de 60 à 850 C. Le temps né  cessaire pour la réaction n'est pas déterminant  et varie, bien entendu, avec la température em  ployée. En général, la réaction est complète en  une demi-heure à trois heures, à une tempéra  ture de 60 à     85,1    C.

      Il est préférable d'effectuer la réaction en  présence d'un solvant et d'employer un solvant  organique anhydre, tel qu'un alcool aliphatique  inférieur, une cétone aliphatique inférieure, un  ester aliphatique inférieur, une amide ou un  éther cyclique aliphatiques inférieurs, ou un  mélange de deux ou plusieurs solvants de ce  genre.

   Comme exemples spécifiques de ces sol  vants, on peut citer le méthanol, l'éthanol,       l'isopropanol,    l'acétone, la     méthyl-éthyl-cétone,     l'acétate d'éthyle, la     diméthylformamide,    la     di-          méthylacétamide    et le     dioxane.    Les quantités  relatives des réactifs à employer ne sont pas  particulièrement déterminantes, mais, par rai-    son d'économie et en vue d'obtenir les meil  leurs rendements, il est préférable d'employer  le phosphite ou l'arsénite en léger excès.

   L'ad  dition, au mélange de réaction, d'un équivalent  d'un composé faiblement alcalin tel que le bi  carbonate de sodium, l'acétate de sodium, le  carbonate de calcium, la     pyridine,    la     triiso-          amylamine,    la     triéthylamine    et la     diméthyl-          aniline,    a aussi un effet avantageux sur le ren  dement.  



  Le phosphite et l'arsénite employés comme  matières premières peuvent être préparés en  faisant réagir de l'acide     dichloracétique    avec un       chlorophosphite        dialcoylique    ou un     chloroarsé-          nite        dialcoylique    en présence ou non d'une  substance alcaline telle que l'acétate de sodium,  le bicarbonate de sodium, la     triéthylamine,    la       triisoamylamine,    la     pyridine,    la     diméthylaniline     et semblables.

   Le phosphite ou     l'arsénite            C12CH    - CO - O - X     (0Z)2       résultant peut être isolé du mélange réaction  nel ; il peut aussi être employé<I>in situ</I> dans le  procédé selon l'invention.

   A cause de l'insta  bilité relative de ces composés, et du point de  vue de l'économie de l'opération, il est préfé  rable de préparer et d'utiliser ces produits<I>in</I>  <I>.situ.</I> Comme solvants pour la réaction de pré  paration de ces matières premières, on peut  utiliser tous ceux mentionnés précédemment  pour l'exécution du procédé selon l'invention ;  en outre, lorsque le composé  
EMI0002.0044     
    doit être isolé avant son emploi, l'éther     diéthyli-          que,    l'éther     diisopropylique    et semblables peu  vent aussi être employés comme solvants.  



  Les produits préparés par le procédé selon  l'invention sont utilisables tels quels - comme  agents thérapeutiques, ou peuvent servir de pro  duits intermédiaires pour la préparation d'au  tres composés organiques possédant de précieu  ses propriétés thérapeutiques.  



  Les exemples suivants servent à illustrer  l'invention.      <I>Exemple 1</I>  On ajoute 60 g d'acide     dichloracétique     à 47,2 g de     triéthylamine    dans 100 cc d'éther  sec, en maintenant la température à 300 C.  Puis le mélange est refroidi à 00 C et additionné  goutte à goutte de 73,4 g de     chlorophosphite          diéthylique,    en maintenant la température     au-          dessous    de     20o    C. Le mélange de réaction est  de nouveau refroidi à 00 C et le chlorhydrate de       triéthylamine    est éliminé par filtration.

   On  chasse l'éther du filtrat par distillation et l'on  obtient le     dichloracétylphosphite        diéthylique     cherché, à l'état pratiquement pur. Si désiré,  on peut encore le purifier davantage par distil  lation (P. E. 140     -143o    C/1 mm de mercure),  mais, dans la plupart des cas, ce n'est pas né  cessaire.    On ajoute 3,5 g de     dichloracétylphosphite          diéthylique    à 3 g de     D-(-)-thréo-1-p-nitro-          phényl-2-amino-propane-1,3-diol    dans 25 cc  d'acétate d'éthyle et chauffe à reflux le mélange  résultant pendant     21/2    heures.

   On dilue le mé  lange de réaction à 300 cc avec de l'acétate  d'éthyle et le soumet à une extraction avec  100 cc d'acide sulfurique 1 N. La couche or  ganique est extraite avec 50 cc d'une solution  saturée de bicarbonate de sodium, puis séchée  sur du sulfate de magnésium anhydre, et l'acé  tate d'éthyle est distillé dans le vide. On dis  sout le résidu dans du chloroforme chaud, re  froidit la solution et recueille le     D-(-)-thréo-1-          p    -     nitrophényl        -2-dichloracétamido-propane-1,3-          diol    cristallisé ; P. F. 1510 C ;     (a)n    = - 25,50  dans l'acétate d'éthyle.

      <I>Exemple 2</I>  On ajoute 1,24 g de     dichloracétylphosphite          diéthylique    à 1,06 g de     DL-thréo-1-p-nitrophé-          nyl-2-amino-propane-1,3-diol    dans 18 cc d'acé  tate d'éthyle, on chauffe le mélange résultant  pendant 3 heures au bain de vapeur, et dilue  à 300 cc avec de l'acétate d'éthyle. On soumet  le mélange de réaction à l'extraction, d'abord  avec 100 cc d'acide sulfurique 1 N, puis avec  50 cc d'une solution saturée de bicarbonate de  sodium. On sèche la couche organique sur du  sulfate de magnésium anhydre et distille l'acé-         tate    d'éthyle dans le vide.

   Le résidu est alors  dissous dans 25 cc de chloroforme chaud, la  solution est refroidie et l'on recueille le<I>DL-</I>       thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-pro-          pane-1,3-diol    cristallisé ; P. F. 150-151 C.  



  <I>Exemple 3</I>  On ajoute 2,2 g de     chlorophosphite        diéthy-          lique    à 1,8 g d'acide     dichloracétique    dissous  dans 25 cc de méthanol sec et la solution est       chauffée    à reflux pendant une heure. On  ajoute alors 1,04 g de bicarbonate de sodium  et 3 g de     D-(-)-thréo-1-p-nitrophényl-2-          amino-propane-1,3-diol    à la solution contenant  le     dichloracétylphosphite        diéthylique,    et le mé  lange de réaction est chauffé à reflux pendant  trois heures.

   La solution est diluée à 300 cc  avec de l'acétate d'éthyle et lavée d'abord avec  100 cc d'acide sulfurique 1 N puis avec 25 cc  d'une solution de bicarbonate de sodium satu  rée: La solution dans l'acétate d'éthyle est sé  chée sur du     sulfate    de magnésium     anhydre    puis  l'acétate d'éthyle est     éliminé    par     distillation     dans le vide. On dissout le résidu dans du  chloroforme chaud, refroidit la solution à 00 C  et recueille le     D-(-)-thréo-1-p-nitrophényl-2-          dichloracétamido-propane-1,3-diol    à l'état cris  tallisé ; P. F. 1510 C ; (a)25 = - 25,50 dans  l'acétate d'éthyle.

      <I>Exemple 4</I>  On ajoute 2,2 g de     chlorophosphite        diéthy-          lique    à 1,8 g d'acide     dichloracétique    dans 25 cc  d'éthanol absolu et chauffe à     reflux    le mélange  de réaction pendant une heure. On ajoute alors  1,02 g d'acétate de sodium anhydre et 3 g de  D - (-) -     érythro    -1 -p     -nitrophényl-2-amino-pro-          pane-1,3-diol,    et chauffe le mélange à reflux  pendant trois heures. Le mélange de réaction  est dilué à 300 cc avec de l'acétate d'éthyle et  lavé d'abord avec 100 cc d'acide sulfurique  1 N puis avec 500 cc d'une solution de bi  carbonate de sodium saturée.

   On sèche la cou  che organique sur du sulfate de magnésium  anhydre, distille l'acétate d'éthyle, et le résidu  est recristallisé dans du chloroforme ; on ob  tient le D - (-) -     érythro    -1-p -nitrophényl-2-di-           chloracétamido-propane-1,3-diol    ; P. F. 175   1760 C ;     (a)D   <B>=-</B>     11,8o    dans     l'éthanol.     



  <I>Exemple 5</I>  On ajoute 3 g de     chloroarsénite        diéthylique     à 1,8 g d'acide     dichloracétique    dissous dans  25 cc de méthanol absolu, et la solution est  chauffée à     reflux    pendant une heure. On ajoute  alors 1,02 g d'acétate de sodium anhydre et  3,0 g de D-(     )-thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-          propane-1,3-diol,    et chauffe le mélange à reflux  pendant trois heures. On dilue le mélange de  réaction à 300 cc avec de l'acétate d'éthyle et  extrait avec 100 cc d'acide sulfurique 1 N. Le  précipité blanc est enlevé de la couche organi  que et le filtrat est extrait avec 50 cc d'une  solution saturée de bicarbonate de sodium.

   On  distille le solvant et purifie le     D-(-)-thréo-1-          p    -     nitrophényl-2-dichloracétamido-propane-1,3-          diol    résiduaire par recristallisation dans du  chloroforme<B>;</B> P. F. 1510 C ;     (a)25    = -     25,5o     D  dans l'acétate d'éthyle.  <I>Exemple 6</I>  On ajoute 2,2 g de     chlorophosphite        diéthy-          lique    à 1,8 g d'acide     dichloracétique    dans  25 cc d'éthanol absolu et chauffe le mélange  résultant à reflux pendant une heure.

   On  ajoute alors 3,2 g de     triisoamylamine    et 2,4 g  de     D-(-)-thréo-1-phényl-2-amino-propane-1,3-          diol    et chauffe le mélange à reflux pendant en  core trois heures. On dilue la solution à 300 cc  avec de l'acétate d'éthyle et la lave, d'abord  avec 100 cc d'acide sulfurique 1 N, puis avec  50 cc d'une solution saturée de bicarbonate de  sodium. La couche organique est séchée sur du       sulfate    de magnésium anhydre et le solvant est  distillé. Le résidu est repris avec de l'acétate  d'éthyle et     cristallisé    de celui-ci et l'on obtient  le     D-(-)-thréo-1-phényl-2-dichloracétamido-          propane-1,3-diol    ; P.

   F.     90O    C ;     (a)n    =  -18,60 dans l'eau.    <I>Exemple 7</I>  On ajoute 3,5 g de     dichloracétylphosphite          diéthylique    à 3,6g de     DL-thréo-1-p-biphényl-          2-amino-propane-1,3-diol    dissous dans de  l'acétate d'éthyle, et chauffe le mélange à     reflux       pendant trois heures. On     dilue    ensuite la solu  tion à 300 cc avec de l'acétate d'éthyle, puis on  l'extrait, d'abord avec 100 cc d'acide sulfurique  1 N, puis avec 50 cc d'une solution saturée de  bicarbonate de sodium.

   La couche organique  est séchée, l'acétate d'éthyle est éliminé par dis  tillation, et le     DL-thréo-1-p-biphényl-2-dichlor-          acétamido-propane-1,3-diol    résiduaire est puri  fié par cristallisation dans du chloroforme ;  P. F. 149     -150o    C.  



  <I>Exemple 8</I>  On ajoute 2,2 g de     chlorophosphite        diéthy-          lique    à 1,8 g d'acide     dichloracétique    dans  25 cc d'éthanol absolu et l'on chauffe à     reflux     le mélange de réaction pendant une heure. On  ajoute alors 1,02 g d'acétate de sodium anhydre  et 3,1 g de     DL-thréo-1-p-méthylmercaptophé-          nyl-2-amino-propane-1,3-diol    et chauffe le mé  lange à reflux pendant trois heures. Le mé  lange de réaction est dilué alors à 300 cc avec  de l'acétate d'éthyle et on le lave d'abord avec  100 cc d'acide sulfurique 1 N, puis avec 50 cc  d'une solution de bicarbonate de sodium satu  rée.

   On sèche la couche organique sur du sul  fate de magnésium anhydre, élimine par dis  tillation l'acétate d'éthyle, et recristallise le ré  sidu dans du chloroforme ; on obtient ainsi le  <I>DL</I>     -thréo-1-p-méthylmercaptophényl-2-dichlor-          acétamido-propane-1,3-diol;    P. F.     101e    C.    <I>Exemple 9</I>  On ajoute 2,2 g de     chlorophosphite        diéthyli-          que    à 1,8 g d'acide     dichloracétique    dans 25 cc  d'éthanol absolu et l'on chauffe le mélange ré  sultant à reflux pendant une heure.

   On ajoute  alors 3,2 g de     triisoamylamine    et 3,1 g de D  ()     -thréo-1-p-méthylmercaptophényl-2-amino-          propane-1,3-diol,    et chauffe à reflux le mélange  pendant encore trois heures. On dilue la solu  tion à 300 cc avec de l'acétate d'éthyle et lave;  d'abord avec 100 cc d'acide sulfurique 1 N,  puis avec 50 cc d'une solution de bicarbonate  de sodium saturée. La couche organique est  séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et  le solvant est     éliminé    par distillation.

   Le résidu  est repris avec de l'acétate d'éthyle et cristal  lisé de celui-ci et l'on obtient le D-(--)-thréo-           1-p-méthylmercaptophényl-2-dichloracétamido-          propane-1,3-diol    cherché ; P. F. 110     -112o    C ;       (a)v    =     -f-    9,80 dans     l'éthanol.     



  <I>Exemple 10</I>  On ajoute 3,5 g de     dichloracétylphosphite          diéthylique    à 3,6 g de     DL-thréo-1-p-méthyl-sul-          fonylphényl-2-amino-propane-1,3-diol    dissous  dans de l'acétate d'éthyle et chauffe le mélange  à     reflux    pendant trois heures. On dilue alors la  solution à 300 cc avec de l'acétate d'éthyle et  on l'extrait, d'abord avec 100 cc d'acide sulfu  rique 1 N, puis avec 50 cc d'une solution de  bicarbonate de sodium saturée.

   On sèche la  couche organique, élimine l'acétate d'éthyle par  distillation, et purifie le     DL-thréo-1-p-méthyl-          sulfonylphényl        -2-dichloracétamido    - propane     -          1,3-diol    formant le résidu, par cristallisation  dans du chloroforme<B>;</B> P. F.<B>180</B> -     182o    C.  



  <I>Exemple 11</I>  On ajoute 3,5 g de     dichloracétylphosphite          diéthylique    à 3,6 g de     D-(-)-thréo-1-p-méthyl-          sulfonylphényl-2-amino-propane-1,3-diol    dis  sous dans de l'acétate d'éthyle et chauffe à re  flux le mélange pendant 21/2 heures. On dilue  la solution à 300 ce avec de l'acétate d'éthyle,  et extrait cette solution, d'abord avec 100 cc  d'acide sulfurique 1 N, puis avec 50 cc d'une  solution de bicarbonate de sodium saturée.

   La  couche organique est séchée, l'acétate d'éthyle  est éliminé par distillation, et le D-(+)-thréo       1-p-méthylsulfonylphényl-2-dichloracétamido-          propane-1,3-diol    résiduaire est purifié par cris  tallisation dans du chloroforme ; P. F.<B>165</B>   166o C ;     ( )D    =     -f-    15,60 dans     l'éthanol.     



  <I>Exemple 12</I>  On ajoute 1,24 g de     dichloracétylphosphite          diéthylique    à 1,15 g de     DL-thréo-1-p-méthyl-          sulfonylphényl-2-amino-propane-1,3-diol    dans  18 cc d'acétate d'éthyle, et chauffe le mélange  résultant au bain de vapeur pendant trois heu  res ; on dilue ensuite à 300 cc avec de l'acétate  d'éthyle. On extrait alors le mélange de ré  action, d'abord avec 100 cc d'acide sulfurique  1 N, puis avec 50 cc d'une solution concentrée    de bicarbonate de sodium. La couche organi  que est séchée sur du sulfate de magnésium  anhydre et l'acétate d'éthyle est distillé dans le  vide.

   On dissout le résidu dans 25 cc de chloro  forme chaud, refroidit la solution et recueille  le     DL-thréo-1-p-méthylsulfonylphényl-2-di-          chloracétamido-propane-1,3-diol.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation du 1-phényl-2-di- chloracétamido-propane-1,3 diol et de ses déri vés para-substitués, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule EMI0005.0037 dans laquelle X est un atome trivalent de phos phore ou d'arsenic, Z est un radical alcoyle ou aralcoyle, avec un 1-phényl-2-amino-propane- 1,3-diol substitué ou non en position para du noyau benzénique, à une température comprise entre 20 et 110 C. SOUS-REVENDICATIONS 1.

Procédé selon la revendication, dans le quel la réaction est effectuée dans un solvant organique anhydre. 2. Procédé selon la revendication, dans le quel la réaction est effectuée à une température comprise entre 60 et 850 C. 3. Procédé selon la revendication, dans le quel la réaction est effectuée en présence d'un équivalent d'un composé faiblement alcalin. 4. Procédé selon la revendication, dans le quel on emploie, comme matière première, l'isomèreD ouDL du 1-phényl-2-amino-pro- pane-1,3-diol. 5.

Procédé selon la revendication, dans le quel le composé CL2CH - COOX = (0Z)2 employé comme matière première, est le di- chloracétylphosphite diéthylique ou le di- chloroacétylarsénite diéthylique. 6. Procédé selon la revendication, dans le quel le 1-phényl-2-amino-propane-1,3-diol de départ porte comme substituant en position para du noyau benzénique un groupe nitro. 7.

Procédé selon la revendication, dans le quel le 1-phényl-2-amino-propane-1,3-diol de départ porte comme substituant en position para du noyau benzénique un groupe phényle. 8. Procédé selon la revendication, dans le quel le 1-phényl-2-amino-propane-1,3-diol de départ porte comme substituant en position para du noyau benzénique un groupe -S-CH,,, -SO-CH;; ou -SO:,>-CH,.