CH321526A

CH321526A - Procédé de préparation d'un mélange contenant du chlorure d'acétylsalicyle

Info

Publication number: CH321526A
Authority: CH
Inventors: Norman Lacey Richard
Original assignee: Distillers Co Yeast Ltd
Priority date: 1953-09-16
Filing date: 1954-09-10
Publication date: 1957-05-15

Description

Procédé de préparation d'un mélange contenant du chlorure d'acétylsalicyle
La présente invention se rapporte à la préparation d'un mélange contenant du chlorure d'acétylsalicyle, lequel peut être employé sans purification complète comme produit intermédiaire pour la préparation d'autres composés de valeur, tels que la 3-acétyl-4-hydroxy-coumarine, qui peut être hydrolysée pour donner la 4-hydroxy-coumarine. Ce dernier composé est un produit intermédiaire important pour la préparation de divers composés ayant des propriétés anticoagulantes du sang, qui sont utilisés comme remèdes, produits pour la destruction des rongeurs, etc.

L'emploi de chlorure de thionyle pour préparer des chlorures d'acyles est bien connu et donne dans bien des cas de hauts rendements en les produits cherchés sans recourir à des conditions spéciales. On n'a cependant que relativement peu d'indications concernant la production de chlorure d'acétylsalicyle par réaction d'acide acétylsalicylique avec du chlorure de thionyle. A moins que des précautions spéciales ne soient prises, les rendements sont très faibles, et dans les meilleures conditions la réaction exige un temps prolongé pour être complète et les rendements ne sont pas satisfaisants.

Le procédé selon la présente invention, pour la préparation d'un mélange contenant du chlorure d'acétylsalicyle, est caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide acétylsalicylique avec du chlorure de thionyle dans des conditions sensiblement anhydres et à une température au-dessous de 1000 C, en présence de trichlorure d'aluminium dans le mélange de réaction.

On pense que la réaction se fait d'après l'équation suivante:
EMI1.1

La réaction se fait rapidement à des températures peu élevées, par exemple de 500 à 900 C et l'on obtient de bons rendements en employant une durée de réaction de l'ordre de deux heures. Des températures de 1000 C ou supérieures doivent être évitées vu qu'il se produirait alors une décomposition du chlorure d'acyle sous l'influence du catalyseur. La réaction est effectuée de préférence en solution dans un solvant organique inerte tel que le benzène ou le tétrachlorure de carbone; elle peut être faite de façon commode à la température de reflux du mélange lorsqu'on utilise un solvant convenable.

On peut employer des quantités équimoléculaires des réactifs ; cependant on obtient des rendements plus élevés en employant un excès de chlorure de thionyle, par exemple un excès moléculaire de S à 10 /o.

Le trichlorure d'aluminium catalyseur est efficace en des concentrations très faibles, par exemple de 0,05 à 1 O/o calculé sur le poids de l'acide acétylsalicylique.

La réaction peut être effectuée de façon pratique en mettant l'acide acétylsalicylique, le trichlorure d'aluminium et un solvant dans un réacteur en verre ou émaillé, en chauffant le mélange à 60-800 C et en ajoutant alors le chlorure de thionyle pendant une période de 20 à 30 minutes tout en agitant le contenu du réacteur. La présence de fer est très préjudiciable à la réaction. Lorsque l'addition du chlorure de thionyle est terminée, on continue de chauffer et d'agiter pendant le reste de la période de la réaction, après quoi on élimine d'abord le solvant et finalement le chlorure de thionyle sous pression réduite. Dans ces opérations, il est nécessaire d'éviter des températures au-dessus de 100o C environ, car dans ces conditions le chlorure d'acyle se décompose au contact du catalyseur.

Le mélange de réaction contenant encore le catalyseur est cependant utile comme produit intermédiaire et on peut le faire réagir par exemple avec des esters acétylacétiques, des esters maloniques ou cyanoacétiques sous forme de leurs dérivés sodiques.

Le chlorure d'acétylsalicyle ne pouvant pas être facilement isolé à l'état de pureté, ces réactions nouvelles procurent un moyen pour estimer les rendements obtenus par le procédé selon l'invention.

Les exemples suivants montrent comment le procédé selon l'invention peut être mis à exécution. Les parties en poids sont par rapport aux parties en volumes dans la même relation que les kilogrammes aux litres.

Exemple I
On a mis dans un flacon 22,5 parties en poids d'acide acétylsalicylique avec 0,1 partie en poids de trichlorure d'aluminium et 25 parties en volume de benzène, et on a chauffé le tout à 650 C. On y a ensuite versé 16,4 parties en poids de chlorure de thionyle en une période d'approximativement 25 minutes tout en agitant le mélange. Après l'addition du chlorure de thionyle, la température a été maintenue à 650 C pendant encore 35 minutes puis elle a été finalement élevée à 750 C pendant encore 60 minutes, l'agitation étant continuée pendant tout ce temps.

Le benzène, le chlorure de thionyle n'ayant pas réagi, l'acide chlorhydrique et le dioxyde de soufre formés comme sous-produits, ont été éliminés par distillation sous une pression de 20 mm de mercure en une période d'une demi-heure, le récipient de réaction étant entouré d'une enveloppe à 50 - 600 C. Le chlorure d'acétylsalicyle contenant encore le catalyseur a été obtenu ainsi sous forme d'une huile rouge pâle.

Pour avoir une indication du rendement, on a fait réagir le produit en solution dans du benzène avec le dérivé calcique de l'acétylacétate d'isopropyle. Le chlorure de calcium précipité a été extrait avec de l'eau, et le produit de condensation a été traité avec de l'hydroxyde de sodium. La 3-acétyl-4-hydroxy-coumarine, libérée par acidification, a été obtenue avec un rendement de 79,5 O/o en poids, calculé sur le poids de l'acide acétylsalicylique. On a fait réagir ce dérivé de la coumarine avec 90 O/o en poids d'acide sulfurique pour séparer par hydrolyse le groupe acétyle, et on a fait réagir la 4-hydroxycoumarine ainsi obtenue avec de la benzylidineacétone pour produire la 3-(ce-acé- tonylbenzyl)-4-hydroxy-coumarine, servant à la destruction des rongeurs.

En répétant la synthèse ci-dessus en partant de chlorure d'acétylsalicyle pur, distillé, on a obtenu un rendement presque identique de 3-acétyl-4-hydroxy-coumarine. En revanche, en opérant de la même manière, mais en omettant le catalyseur (trichlorure d'aluminium) pour la préparation du chlorure d'acétylsalicyle, les rendements en dérivés de coumarine ont été de seulement des 2/3 aux 3/4 des valeurs ci-dessus.

Exemple 2:
On a opéré comme à l'exemple 1, en employant une quantité double de trichlorure d'aluminium. Le chlorure d'acétylsalicyle résultant a donné un rendement de 74,5 O/o en poids du dérivé de coumarine.

Exemple 3:
On a opéré comme à l'exemple 1, sauf que l'on a fait réagir le chlorure de thionyle avec l'acide acétylsalicylique à 800 C pendant toute la période de deux heures. Le rendement en dérivé de coumarine a été de 76,5 o/o en poids.

Exemple 4:
On a opéré comme à l'exemple 1, excepté que l'on a employé des quantités doubles d'acide acétylsalicylique et de chlorure de thionyle, et que la réaction a été effectuée à 700 C pendant la période de deux heures. Le rendement en dérivé de la coumarine a été de 71,2 o/o en poids.

Exemple 5:
On a opéré comme dans l'exemple précédent, sauf que la réaction a été effectuée à 700 C pendant la première heure, puis à 800 C.

Le produit a été condensé avec le dérivé calcique d'acétylacétate de butyle normal; on a obtenu un rendement de 76,5 O/o en poids en le dérivé de coumarine.

Exemple 6:
On a opéré comme à l'exemple 5, sauf que l'on a employé, pour la réaction, 180 parties en poids d'acide acétylsalicylique, 130 parties en poids de chlorure de thionyle et 0,8 partie en poids de trichlorure d'aluminium. Le rendement en le dérivé de coumarine a été de 75 O/o en poids.

Exemple 7:
On a opéré comme à l'exemple 5, sauf que l'on a employé 90 parties en poids d'acide acétylsalicylique, 62,5 parties en poids de chlorure de thionyle et 0,4 partie en poids de trichlorure d'aluminium. Le rendement en le dérivé de coumarine a été de 73,5 o/o en poids.

Exemple 8:
On a opéré comme dans l'exemple précédent, sauf que le benzène servant de solvant a été remplacé par du tétrachlorure de carbone.

Le rendement en le dérivé de coumarine a été de 75 O/o en poids.

Claims

REVENDICATION : Procédé de préparation d'un mélange contenant du chlorure d'acétylsalicyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide acétylsalicylique avec du chlorure de thionyle dans des conditions sensiblement anhydres et à une température au-dessous de 1000 C, en présence de trichlorure d'aluminium dans le mélange de réaction.

SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température entre 500 C et 900 C.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en solution dans un solvant organique inerte.

3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on emploie pour la réaction un excès de chlorure de thionyle.

4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le trichlorure d'aluminium est présent en une proportion de 0,05 à 1,0 /o en poids calculé sur le poids de l'acide acétylsalicylique.

5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en l'absence de fer.