CH322482A

CH322482A - Process for the preparation of 16a-oxy-20-oxo-pregnanes

Info

Publication number: CH322482A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Wettstein; Charles Dr Meystre; Walter Dr Voser
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1953-06-12
Filing date: 1953-06-12
Publication date: 1957-06-15

Description

  

  Verfahren zur Herstellung von 16     a-Oxy-20-oxo-pregnanen       Es ist an sich bekannt, Sauerstoff in die       7.6a-Stellung    von in     16,17-Stellung    ungesät  tigten, in     21-Stelluug        unsubstituierten        20-          Keto-pregnanen    durch     Anlagerung    eines  Alkohols an die     16,17-ständige    Doppelbin  dung einzuführen.

   Die Erfindung betrifft  nun ein     Verfahren    zur     Herstellung    von 16a  Oxy-20-oxo-pregnanen, welche in     3-Stellung     eine freie oder     geschützte        Oxy-    oder     Oxo-          gruppe    und in     21-Stellung    eine freie oder ge  schützte     Oxygruppe    aufweisen, das dadurch  gekennzeichnet ist,

       da.ss    man     Arylcarbinole     an in 3- und     21-Stellung    entsprechend substi  tuierte     -d16-20-Oxopregnene    anlagert und aus  den erhaltenen 16 -     Arylmethoxypregnanen     die     Arylmethylgruppe        hydrogenolytisch    ab  spaltet.  



  Ausser einer freien     Oxy-    oder     Oxogruppe     können die Verbindungen in     3-Stellung    z. B.  eine veresterte     Oxygruppe    oder eine     ketali-          sierte        Oxogruppe    enthalten. Ferner können  ausserdem noch weitere     Substituenten    vor  handen sein, z. B. eine     Oxy-    oder     Oxogruppe     in     11-Stellung,    und Doppelbindungen z. B.  ausgehend vom     Kohlenstoffatom    5.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Ver  bindungen sind besonders wertvoll, weil es  sich um eine neue Klasse von Stoffen mit  einer für gewisse amorphe Nebennieren  extrakt-Fraktionen typischen Wirkung bzw.  um Zwischenprodukte zur Herstellung solcher  Stoffe handelt.    Die     Anlagerung    der     Arylcarbinole    kann  in neutralem Medium oder     -unter    der Einwir  kung     alkalischer        bz-w.    saurer     Katalysatoren,     wie von     @Carbonaten,        Alkalihydroxyden,        Mine-          ralsäuren,        Sulfonsäuren,

          Bortrifluörid    usw.,  vorgenommen 'werden. Als     Arylcarbinole     fallen z. B.     Benzylalkohol,        p-1VIethoxy-benzyl-          alkoUol,        p-Tolyl-carbinol,        Diphenylcarbinol     oder     Triphenylcarbinol    in Betracht. Die     sol-          cheimassen    in     16a-Stellung    eingeführte     Aryl-          methoxygruppe,    z.

   B. eine     Benzyloxyb        uppe,     lässt sieh     durch    vorsichtige Hydrierung z. B.  mit Hilfe von     Palladium-Calciumcarbonat-          Katalysator    spalten, wobei Verbindungen mit  freier     16-Oxygruppe    erhalten werden.  



  Sofern die     Ausgangsstoffe    neu sind, lassen  sie sich nach bekannten Methoden     gewinnen.     Sofern die     Verfahrensprodukte    Zwischen  produkte sind, kann man sie nach an sich  bekannten Methoden in physiologisch wirk  same Verbindungen, 'vorzugsweise solche, die  die     44-3-KetogruppierLmg        aufweisen,        -um-          wandeln.    Insbesondere kann eine     Acyloxy-          gruppe    in     3-Stellung    durch     gelinde    Einwir  kung alkalischer oder saurer Mittel,

   beispiels  weise von     Hydrogencarbonatlösung    oder ver  dünnter Mineralsäure,     hydrolysiert    werden.  In erhaltenen Verbindungen mit freier     3-Hy-          droxylgruppe    lässt sich letztere in an sich be  kannter Weise durch dehydrierende Mittel  in eine     Oxogruppe        umwandeln.    Hierzu dienen  z. B.

   Chromsäure in Eisessig,     Chrom-(VI    )-      salze in saurem Medium,     Chromtrioxyd-          Pyridin-Komplex,        Permanganate,        Metall-          Alkoholate    oder     -Phenolate    in     Gegenwart    von       Ketonen,        N-Bromacetamid,    beispielsweise in       Dioxan-Wasser    oder     Pyridin-t-Butanol,        Hypo-          halogenite,    Erhitzen     mit    Metallen oder Metall  oxyden,

       wie        Kupferoxyd.    usw. Eine Doppel  bindung in     5,6-Stellung    lässt sich vorüber  gehend durch     Anlagerung    von Halogen oder  Halogenwasserstoff oder durch Überführung  in     i-Steroide    schützen.  



  Schliesslich lässt sich in im Ring A ge  sättigte Reaktionsprodukte mit freier     3-Oxo-          grappe    in     a-Stellung    zu .derselben in bekann  ter Weise eine Doppelbindung     einführen.     Vorteilhaft wird hierzu     bromiert,    mit einem       Hydrazyd,    wie     Semicarbazid,    umgesetzt und  das     Hydrazon    mittels einer     Carbonylverbin-          dung,    wie     Brenztratibensäure,    gespalten.  



  In den folgenden Beispielen besteht zwi  schen     Gewichtsteil    und     Volumteil    die gleiche       Beziehung    wie     zwischen    Gramm und Kubik  zentimeter. Die Temperaturen sind in Celsius  graden angegeben.

           Beispiel   <I>1</I>  Eine Lösung von 10 Gewichtsteilen     d5,ls-          21-Acetoxypregnadien-3ss-ol-20-on    in 50     Vo-          lumteilen    alkoholfreiem Chloroform     wird    mit  5     Gewichtsteilen        Diphenylcarbinol    und 3 Ge  wichtsteilen     entwässertem,    fein gemahlenem       Calciumsulfat    versetzt und in Gegenwart  einer katalytischen Menge     Chlorwasserstoff-          Gas    24 Stunden bei 20  gerührt.

   Dann putscht  man vom     Calciumsulfat    ab     und    wäscht die  Lösung mit Wasser, trocknet sie und dampft  sie im     Vakuum    ein. Der Rückstand wird an  300     Gewichtsteilen        Ahiminiiunoxyd        chromato-          grapbiert,    wobei man aus den     Benzol-Äther-          und        Äther-Eluaten        ,das        45-16-Diphenyl-          methoxy-21-acetoxy-pregnen-3ss-ol-20-on    er  hält.  



  1     Gewichtsteil    desselben wird in 20     Vo-          lumteilen    Essigester gelöst     und    in Gegenwart  von     Palladiltm-:Caleiumcarbonat-Katalysator     bis mir Aufnahme von 1     Mol    Wasserstoff hy  driert. Den Katalysator putscht man ab und  dampft die     Essigester-Lösung    im     VakunLm,       wobei das     d5-3ss,16-Dioxy-21-acetoxy-pregnen-          20-on    erhalten wird.  



  Statt das     45-16-Diphenylmethoxy-21-acet-          o-xy-pregnen-3f        ol-20-on    zuerst     hydrogenoly-          tisch    zu spalten, kann diese     Verbindung    auch  z.

   B. mittels     Metallalkoholat    oder     -phenolat     in einem     Keton    oder besonders     vorteilhaft     durch Oxydation mit Chromsäure     unter    vor  übergehendem Schutz der     5,6-Doppelbindlung     in     bekannter        Weise        zuerst        zum        d4-16-Di-          phenylmethoxy.:;21;    -     acetoxy-,pregg        en;

  -#3,20Fdion     dehydriert und dieses anschliessend     hydro-          genolytisch    zum     d4    -16 -     Oxy    - 21-     acetoxy        -          pregnen-3,20-dion    gespalten werden. Letzteres  lässt sich ,durch milde Hydrolyse in     d4-16,21-          Dioxy-pregnen-3,20-dion        überführen,    das  leicht in     16-Stellung    Wasser abspaltet.

      <I>Beispiel 2</I>  Eine Lösung von 10 Gewichtsteilen     d4.is-          21-Acetoxy-pregnadien-3,20-dion    in 50     Vo-          lumteilen        alkoholfreiem    Chloroform     wird    mit  4     Gewichtsteilen        p-iVIethoxy-benzylalkohol     und 4 Gewichtsteilen entwässertem und fein  zermahlenem     Caleiumstilfat    in     Gegenwart     katalytischer Mengen von     Chlorwasserstoff-          Gas    24 Stunden bei 20  gerührt.

   Das     Calcium-          sulfat    putscht man dann ab, wäscht das Fil  trat mit Wasser, trocknet es     und    dampft es  im Vakuum ein. Das erhaltene Öl wird an  300 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd     ehromato-          graphiert,    wobei man aus den     Pentan        Benzol-          und        Benzol-Eluaten    das     d4-16-(p-Methoxy-          benzyloxy)-,21-a,cetoxy-pr-egnen-3,20-dion    ge  winnt.  



  2     Gewichtsteile    dieser Verbindung werden  in 100     Volumteilen    absolutem Benzol gelöst,  mit 5     Volumteilen        Äthylenglykol    und 0,1 Ge  wichtsteil     p-Toluolsulfonsäure    versetzt. Dann  werden     innert    5 Stunden 50     Volumteile    Lö  sungsmittel     a,bdestilliert,    wobei das     Voliuuen          des    Reaktionsgemisches durch stetige Zugabe  von     absolutem    Benzol konstant gehalten wird.  Dann giesst man auf verdünnte Natrium  bikarbonat-Lösung, trennt ab und wäscht       nochmals    mit Wasser.

   Aus der     getrockneten          Benzollösung    gewinnt man durch Eindampfen      das rohe     d5-3-Äthylendioxy-16-(p-methoxy-          benzyloxy)-21-acetoxy-pregnen-20-on.       1 Gewichtsteil der genannten Verbindung  löst man in 20     Volumteilen    Essigester, ver  setzt die Lösung mit 0,2 Gewichtsteilen eines       Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators    und  hydriert bis zur Aufnahme von 1     Mol    Wasser  stoff. Die     Suspension    wird dann     abgenutscht.     Das Filtrat dampft man im     Vakuum    ein.

    Durch Erhitzen von 0,2     Gewichtsteilen    die  ser Verbindung in 30     Vohunteilen        50proz.     wässriger Essigsäure auf 90-95  während 45  Minuten und anschliessendes Eindampfen im  Vakuum erhält man einen öligen Rückstand,  aus dem man das     d4-16-Oxy-21-a,cetoxy-          pregnen-3,20-dion    gewinnt.  



  Durch     Verseifung    mit     Natriumbikarbonat-          Lösung    in Methanol erhält man das d4-16,21  Dioxy-pregnen-3,20-dion, welches nach Um  lösen aus Aceton und Methanol bei 203 bis  205  schmilzt. [a] D =     -f-114     (in Äthanol) ;       11"1Y    241     my,    s = 16300 (in Äthanol).  



  Diese Verbindung bildet ein     Diacetat,    wel  ches zwar stabiler als die freie Verbindung  ist, aber ebenfalls eine gegen Säure und  Alkali empfindliche Verbindung darstellt und  nach     Umlösen    aus Aceton-Petroläther-Gemi-    sehen bei 150-153      schmilzt;        [a]D    =     -i-113      (in Äthanol).



  Process for the preparation of 16 a-oxy-20-oxo-pregnanes It is known per se to transfer oxygen to the 7.6a-position of 20-keto-pregnanes which are unsaturated in 16,17-position and unsubstituted in 21-position by addition of a To introduce alcohol to the 16.17 double bond.

   The invention now relates to a process for the preparation of 16a-oxy-20-oxo-pregnanes which have a free or protected oxy or oxo group in the 3-position and a free or protected oxy group in the 21-position, which is characterized ,

       that aryl carbinols are added onto -d16-20-oxopregnenes which are correspondingly substituted in the 3- and 21-positions and the arylmethyl group is split off hydrogenolytically from the 16-arylmethoxypregnanes obtained.



  In addition to a free oxy or oxo group, the compounds in the 3-position can, for. B. contain an esterified oxy group or a ketalized oxo group. Furthermore, other substituents can also be present, for. B. an oxy or oxo group in the 11-position, and double bonds z. B. starting from carbon atom 5.



  The compounds obtainable according to the invention are particularly valuable because they are a new class of substances with an effect typical of certain amorphous adrenal extract fractions or are intermediates for the production of such substances. The addition of the aryl carbinols can take place in a neutral medium or under the influence of alkaline or alkaline media. acidic catalysts, such as carbonates, alkali hydroxides, mineral acids, sulfonic acids,

          Boron trifluoride, etc., can be 'made'. As aryl carbinols, for. B. benzyl alcohol, p-1VIethoxy-benzyl alcohol, p-tolyl carbinol, diphenyl carbinol or triphenyl carbinol into consideration. The aryl methoxy group introduced in such a way in the 16a position, e.g.

   B. a Benzyloxyb uppe, can see through careful hydrogenation z. B. cleave with the aid of a palladium-calcium carbonate catalyst, compounds with a free 16-oxy group are obtained.



  If the starting materials are new, they can be obtained using known methods. If the products of the process are intermediate products, they can be converted into physiologically active compounds, preferably those which have the 44-3-keto groups, by methods known per se. In particular, an acyloxy group in the 3-position can be caused by the mild action of alkaline or acidic agents,

   example, by hydrogen carbonate solution or dilute mineral acid, are hydrolyzed. In compounds obtained with a free 3-hydroxyl group, the latter can be converted into an oxo group in a manner known per se by dehydrogenating agents. For this purpose z. B.

   Chromic acid in glacial acetic acid, chromium (VI) salts in acidic medium, chromium trioxide-pyridine complex, permanganates, metal alcoholates or phenolates in the presence of ketones, N-bromoacetamide, for example in dioxane-water or pyridine-t-butanol, Hypo- halogenites, heating with metals or metal oxides,

       like copper oxide. etc. A double bond in the 5,6-position can be temporarily protected by the addition of halogen or hydrogen halide or by conversion into i-steroids.



  Finally, in the reaction products saturated in ring A, a double bond can be introduced in a known manner with free 3-oxoggrappa in a-position to the same. For this purpose, brominating is advantageously carried out, reacted with a hydrazide, such as semicarbazide, and the hydrazone is cleaved by means of a carbonyl compound, such as pytratinic acid.



  In the following examples, the relationship between part by weight and part by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius.

           Example <I> 1 </I> A solution of 10 parts by weight of d5, ls- 21-acetoxypregnadien-3ss-ol-20-one in 50 parts by volume of alcohol-free chloroform is mixed with 5 parts by weight of diphenylcarbinol and 3 parts by weight of dehydrated, finely ground calcium sulfate added and stirred in the presence of a catalytic amount of hydrogen chloride gas for 24 hours at 20.

   Then you wipe off the calcium sulfate and wash the solution with water, dry it and evaporate it in a vacuum. The residue is chromatographed on 300 parts by weight of ammonium oxide, the 45-16-diphenyl-methoxy-21-acetoxy-pregnen-3ss-ol-20-one being obtained from the benzene-ether and ether eluates.



  1 part by weight of the same is dissolved in 20 parts by volume of ethyl acetate and hydrogenated in the presence of Palladium carbonate catalyst until 1 mol of hydrogen is absorbed. The catalyst is popped off and the ethyl acetate solution is evaporated in vacuo, the d5-3ss, 16-dioxy-21-acetoxy-pregnen-20-one being obtained.



  Instead of first cleaving the 45-16-diphenylmethoxy-21-acet-o-xy-pregnen-3f ol-20-one hydrogenolytically, this compound can also, for.

   B. by means of metal alcoholate or phenolate in a ketone or particularly advantageously by oxidation with chromic acid with temporary protection of the 5,6 double bond in a known manner first to d4-16-diphenylmethoxy.:;21; - acetoxy, pregg en;

  - # 3,20Fdione is dehydrated and this can then be hydrolyzed to give d4 -16 - oxy - 21- acetoxy - pregnen-3,20-dione. The latter can be converted into d4-16,21-dioxy-pregnen-3,20-dione by mild hydrolysis, which easily splits off water in the 16-position.

      <I> Example 2 </I> A solution of 10 parts by weight of d4.is-21-acetoxy-pregnadiene-3,20-dione in 50 parts by volume of alcohol-free chloroform is mixed with 4 parts by weight of p-iVethoxy-benzyl alcohol and 4 parts by weight of dehydrated and finely ground calcium silicate in the presence of catalytic amounts of hydrogen chloride gas for 24 hours at 20.

   The calcium sulphate is then washed off, the film is washed with water, dried and evaporated in a vacuum. The oil obtained is chromatographed on 300 parts by weight of aluminum oxide, the d4-16- (p-methoxybenzyloxy) -, 21-a, cetoxy-pr-egnen-3.20 from the pentane, benzene and benzene eluates -dion won.



  2 parts by weight of this compound are dissolved in 100 parts by volume of absolute benzene, 5 parts by volume of ethylene glycol and 0.1 part by weight of p-toluenesulfonic acid are added. Then 50 parts by volume of solvent a, b are distilled within 5 hours, the volume of the reaction mixture being kept constant by the constant addition of absolute benzene. Then it is poured into dilute sodium bicarbonate solution, separated off and washed again with water.

   The crude d5-3-ethylenedioxy-16- (p-methoxybenzyloxy) -21-acetoxy-pregnen-20-one is obtained from the dried benzene solution by evaporation. 1 part by weight of the compound mentioned is dissolved in 20 parts by volume of ethyl acetate, the solution is ver with 0.2 parts by weight of a palladium-calcium carbonate catalyst and hydrogenated until 1 mol of hydrogen is absorbed. The suspension is then suction filtered. The filtrate is evaporated in vacuo.

    By heating 0.2 parts by weight of this compound in 30 parts by weight 50 per cent. aqueous acetic acid to 90-95 for 45 minutes and subsequent evaporation in vacuo gives an oily residue from which the d4-16-oxy-21-a, cetoxy-pregnen-3,20-dione is obtained.



  Saponification with sodium bicarbonate solution in methanol gives d4-16.21 dioxy-pregnen-3,20-dione, which melts at 203-205 after dissolving from acetone and methanol. [a] D = -f-114 (in ethanol); 11 "1Y 241 my, s = 16300 (in ethanol).



  This compound forms a diacetate which, although more stable than the free compound, is also a compound sensitive to acid and alkali and, after dissolving from acetone-petroleum ether mixture, melts at 150-153; [a] D = -i-113 (in ethanol).

Claims

PATENT CLAIM A process for the preparation of 16a-oxy-20-oxo-pregnanes which have a free or protected oxy or oxo group in the 3-position and a free or protected oxy group in the 21-position, characterized in that

that aryl carbinols are added to d16-20-oxo-pregnenes which are correspondingly substituted in the 3- and 21-positions and the aryl-methyl group is split off hydrogenolytically from the 16-arylmethoxy-pregnanes obtained. SUBCLAIMS 1.

Method according to claim, characterized in that starting materials are used which also have a double bond starting from carbon atom 5. 2. The method according to claim, characterized in that d5,16-21-acetoxy-pregnadien-3-ol-20-one is used as the starting material. 3. The method according to claim, characterized in that d4,16-21-acetoxy-pregnadiene-3,20-dione is used as the starting material.