CH322482A

CH322482A - Verfahren zur Herstellung von 16a-Oxy-20-oxo-pregnanen

Info

Publication number: CH322482A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Wettstein; Charles Dr Meystre; Walter Dr Voser
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1953-06-12
Filing date: 1953-06-12
Publication date: 1957-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 16 a-Oxy-20-oxo-pregnanen Es ist an sich bekannt, Sauerstoff in die 7.6a-Stellung von in 16,17-Stellung ungesät tigten, in 21-Stelluug unsubstituierten 20- Keto-pregnanen durch Anlagerung eines Alkohols an die 16,17-ständige Doppelbin dung einzuführen.

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von 16a Oxy-20-oxo-pregnanen, welche in 3-Stellung eine freie oder geschützte Oxy- oder Oxo- gruppe und in 21-Stellung eine freie oder ge schützte Oxygruppe aufweisen, das dadurch gekennzeichnet ist,

da.ss man Arylcarbinole an in 3- und 21-Stellung entsprechend substi tuierte -d16-20-Oxopregnene anlagert und aus den erhaltenen 16 - Arylmethoxypregnanen die Arylmethylgruppe hydrogenolytisch ab spaltet.

Ausser einer freien Oxy- oder Oxogruppe können die Verbindungen in 3-Stellung z. B. eine veresterte Oxygruppe oder eine ketali- sierte Oxogruppe enthalten. Ferner können ausserdem noch weitere Substituenten vor handen sein, z. B. eine Oxy- oder Oxogruppe in 11-Stellung, und Doppelbindungen z. B. ausgehend vom Kohlenstoffatom 5.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Ver bindungen sind besonders wertvoll, weil es sich um eine neue Klasse von Stoffen mit einer für gewisse amorphe Nebennieren extrakt-Fraktionen typischen Wirkung bzw. um Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Stoffe handelt. Die Anlagerung der Arylcarbinole kann in neutralem Medium oder -unter der Einwir kung alkalischer bz-w. saurer Katalysatoren, wie von @Carbonaten, Alkalihydroxyden, Mine- ralsäuren, Sulfonsäuren,

Bortrifluörid usw., vorgenommen 'werden. Als Arylcarbinole fallen z. B. Benzylalkohol, p-1VIethoxy-benzyl- alkoUol, p-Tolyl-carbinol, Diphenylcarbinol oder Triphenylcarbinol in Betracht. Die sol- cheimassen in 16a-Stellung eingeführte Aryl- methoxygruppe, z.

B. eine Benzyloxyb uppe, lässt sieh durch vorsichtige Hydrierung z. B. mit Hilfe von Palladium-Calciumcarbonat- Katalysator spalten, wobei Verbindungen mit freier 16-Oxygruppe erhalten werden.

Sofern die Ausgangsstoffe neu sind, lassen sie sich nach bekannten Methoden gewinnen. Sofern die Verfahrensprodukte Zwischen produkte sind, kann man sie nach an sich bekannten Methoden in physiologisch wirk same Verbindungen, 'vorzugsweise solche, die die 44-3-KetogruppierLmg aufweisen, -um- wandeln. Insbesondere kann eine Acyloxy- gruppe in 3-Stellung durch gelinde Einwir kung alkalischer oder saurer Mittel,

beispiels weise von Hydrogencarbonatlösung oder ver dünnter Mineralsäure, hydrolysiert werden. In erhaltenen Verbindungen mit freier 3-Hy- droxylgruppe lässt sich letztere in an sich be kannter Weise durch dehydrierende Mittel in eine Oxogruppe umwandeln. Hierzu dienen z. B.

Chromsäure in Eisessig, Chrom-(VI )- salze in saurem Medium, Chromtrioxyd- Pyridin-Komplex, Permanganate, Metall- Alkoholate oder -Phenolate in Gegenwart von Ketonen, N-Bromacetamid, beispielsweise in Dioxan-Wasser oder Pyridin-t-Butanol, Hypo- halogenite, Erhitzen mit Metallen oder Metall oxyden,

wie Kupferoxyd. usw. Eine Doppel bindung in 5,6-Stellung lässt sich vorüber gehend durch Anlagerung von Halogen oder Halogenwasserstoff oder durch Überführung in i-Steroide schützen.

Schliesslich lässt sich in im Ring A ge sättigte Reaktionsprodukte mit freier 3-Oxo- grappe in a-Stellung zu .derselben in bekann ter Weise eine Doppelbindung einführen. Vorteilhaft wird hierzu bromiert, mit einem Hydrazyd, wie Semicarbazid, umgesetzt und das Hydrazon mittels einer Carbonylverbin- dung, wie Brenztratibensäure, gespalten.

In den folgenden Beispielen besteht zwi schen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubik zentimeter. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.

Beispiel <I>1</I> Eine Lösung von 10 Gewichtsteilen d5,ls- 21-Acetoxypregnadien-3ss-ol-20-on in 50 Vo- lumteilen alkoholfreiem Chloroform wird mit 5 Gewichtsteilen Diphenylcarbinol und 3 Ge wichtsteilen entwässertem, fein gemahlenem Calciumsulfat versetzt und in Gegenwart einer katalytischen Menge Chlorwasserstoff- Gas 24 Stunden bei 20 gerührt.

Dann putscht man vom Calciumsulfat ab und wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird an 300 Gewichtsteilen Ahiminiiunoxyd chromato- grapbiert, wobei man aus den Benzol-Äther- und Äther-Eluaten ,das 45-16-Diphenyl- methoxy-21-acetoxy-pregnen-3ss-ol-20-on er hält.

1 Gewichtsteil desselben wird in 20 Vo- lumteilen Essigester gelöst und in Gegenwart von Palladiltm-:Caleiumcarbonat-Katalysator bis mir Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hy driert. Den Katalysator putscht man ab und dampft die Essigester-Lösung im VakunLm, wobei das d5-3ss,16-Dioxy-21-acetoxy-pregnen- 20-on erhalten wird.

Statt das 45-16-Diphenylmethoxy-21-acet- o-xy-pregnen-3f ol-20-on zuerst hydrogenoly- tisch zu spalten, kann diese Verbindung auch z.

B. mittels Metallalkoholat oder -phenolat in einem Keton oder besonders vorteilhaft durch Oxydation mit Chromsäure unter vor übergehendem Schutz der 5,6-Doppelbindlung in bekannter Weise zuerst zum d4-16-Di- phenylmethoxy.:;21; - acetoxy-,pregg en;

-#3,20Fdion dehydriert und dieses anschliessend hydro- genolytisch zum d4 -16 - Oxy - 21- acetoxy - pregnen-3,20-dion gespalten werden. Letzteres lässt sich ,durch milde Hydrolyse in d4-16,21- Dioxy-pregnen-3,20-dion überführen, das leicht in 16-Stellung Wasser abspaltet.

<I>Beispiel 2</I> Eine Lösung von 10 Gewichtsteilen d4.is- 21-Acetoxy-pregnadien-3,20-dion in 50 Vo- lumteilen alkoholfreiem Chloroform wird mit 4 Gewichtsteilen p-iVIethoxy-benzylalkohol und 4 Gewichtsteilen entwässertem und fein zermahlenem Caleiumstilfat in Gegenwart katalytischer Mengen von Chlorwasserstoff- Gas 24 Stunden bei 20 gerührt.

Das Calcium- sulfat putscht man dann ab, wäscht das Fil trat mit Wasser, trocknet es und dampft es im Vakuum ein. Das erhaltene Öl wird an 300 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd ehromato- graphiert, wobei man aus den Pentan Benzol- und Benzol-Eluaten das d4-16-(p-Methoxy- benzyloxy)-,21-a,cetoxy-pr-egnen-3,20-dion ge winnt.

2 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in 100 Volumteilen absolutem Benzol gelöst, mit 5 Volumteilen Äthylenglykol und 0,1 Ge wichtsteil p-Toluolsulfonsäure versetzt. Dann werden innert 5 Stunden 50 Volumteile Lö sungsmittel a,bdestilliert, wobei das Voliuuen des Reaktionsgemisches durch stetige Zugabe von absolutem Benzol konstant gehalten wird. Dann giesst man auf verdünnte Natrium bikarbonat-Lösung, trennt ab und wäscht nochmals mit Wasser.

Aus der getrockneten Benzollösung gewinnt man durch Eindampfen das rohe d5-3-Äthylendioxy-16-(p-methoxy- benzyloxy)-21-acetoxy-pregnen-20-on. 1 Gewichtsteil der genannten Verbindung löst man in 20 Volumteilen Essigester, ver setzt die Lösung mit 0,2 Gewichtsteilen eines Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators und hydriert bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasser stoff. Die Suspension wird dann abgenutscht. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein.

Durch Erhitzen von 0,2 Gewichtsteilen die ser Verbindung in 30 Vohunteilen 50proz. wässriger Essigsäure auf 90-95 während 45 Minuten und anschliessendes Eindampfen im Vakuum erhält man einen öligen Rückstand, aus dem man das d4-16-Oxy-21-a,cetoxy- pregnen-3,20-dion gewinnt.

Durch Verseifung mit Natriumbikarbonat- Lösung in Methanol erhält man das d4-16,21 Dioxy-pregnen-3,20-dion, welches nach Um lösen aus Aceton und Methanol bei 203 bis 205 schmilzt. [a] D = -f-114 (in Äthanol) ; 11"1Y 241 my, s = 16300 (in Äthanol).

Diese Verbindung bildet ein Diacetat, wel ches zwar stabiler als die freie Verbindung ist, aber ebenfalls eine gegen Säure und Alkali empfindliche Verbindung darstellt und nach Umlösen aus Aceton-Petroläther-Gemi- sehen bei 150-153 schmilzt; [a]D = -i-113 (in Äthanol).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 16a-Oxy- 20-oxo-pregnanen, welche in 3-Stellung eine freie oder geschützte Oxy- oder Oxogruppe und in 21-Stellung eine freie oder geschützte Oxygruppe aufweisen, dadurch gekennzeich net,

dass man Arylcarbinole an in 3- und 21- Stellung entsprechend substituierte d16-20- Oxo-pregnene anlagert und aus den erhalte nen 16-Arylmethoxy-pregnanen die Arylme- thylgruppe hydrogenolytisch abspaltet. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass. man Ausgangs stoffe verwendet, welche ausserdem eine Doppelbindung ausgehend vom Kohlenstoff atom 5 aufweisen. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man d5,16-21-Acet- oxy-pregnadien-3-ol-20-on als Ausgangsstoff verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man d4,16-21-Acet- oxy-pregnadien-3,20-dion als Ausgangsstoff verwendet.