CH322991A - Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-N-alkyl-azacycloalkanen. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     4-Aryl-N-alkyl-azacycloalkanen       Es sind bereits verschiedene Verfahren  zur     I3erstellung    von     Azacycloalkanen,    insbe  sondere die in den USA-Patenten     Nrn.   <B>2486792</B>  bis 2486796 beschriebenen Verfahren, bekannt,  die jedoch für die Herstellung von     Azacyclo-          alkanen    mit mehr als 6 Ringgliedern     nieht          anwendbar    sind.

   Das Verfahren gemäss der  vorliegenden Erfindung ermöglicht nun auch  die Herstellung von mehr als sechsgliedrigen       Azacyeloalkanen.       Das erfindungsgemässe Verfahren ist da  durch gekennzeichnet, dass man zuerst eine  Verbindung der Formel  
EMI0001.0010     
    worin     R1    und R.2 je einen niedrigen     Alkylrest,          Ra    und     R:

  4    je Wasserstoff, den     Methyl-    oder       Äthylrest,    n eine ganze Zahl von 1-6 und  N ein Halogenatom bedeuten, durch Erhitzen  in Gegenwart eines hochpolaren organischen  Lösungsmittels und bei einer Temperatur von  70-120  C     cyclisiert,    die erhaltene     eyelische          uuaternäre        Ammoniumverbindung    bei einer  solchen Temperatur weitererhitzt, dass     Alkyl-          halogenid    abgespalten wird,

   und durch Hy  drolyse und     Veresterung    die     Cyangruppe    des    erhaltenen     Azacycloalkannitrils    in eine     Carb-          alkoxygruppe    überführt.  



  Die Reaktionsstufen des erfindungsgemä  ssen Verfahrens können durch das folgende  Schema veranschaulicht werden.  
EMI0001.0028     
    
EMI0002.0001     
    Der in den obigen Formeln mit      Aryl      bezeichnete Rest kann zum Beispiel ein     Phe-          nyl-,        Naphthyl-    oder     Benzhydrylrest    sein, der  in beliebigen Stellungen 1-3     Kernsubstituen-          ten,    z.

   B. niedere     Alkylreste,    niedere     Alkoxy-          reste,    Halogene, Nitrogruppen,     Hydroxyl-          gr-tippen,        aliphatische        Aeyl-    und     Aeyloxygrup-          pen,        Aminogruppen    und mit niederen     Alkyl-          resten    mono- oder     di-substituierte        Aminogrup-          pen,    tragen kann.  



  Die mit     Rr    und     R2    bezeichneten niederen       Alky        lreste    können untereinander gleich oder       @-erschieden    sein und sind vorzugsweise     Alkyl-          reste    mit     1-4        Kohlenstoffatomen.    X kann  zum Beispiel Chlor, Brom oder Jod sein.

   Die       Carbalkoxygruppe    in der     4-Stellung    des End  produktes ist vorzugsweise eine niedere     Carb-          alkoxygruppe,    deren     Alkylrest    vorzugsweise  nicht mehr als 3     Kohlenstoffatome    enthält.  



  Die für das     erfindungsgemässe    Verfahren  erforderlichen     Ausgangsverbindungen    können  durch Umsetzung eines     2-Aryl-4-dialkylamino-          butyronitrils    mit einem     Polymethylenhaloge-          nid    mit 3-8     lblethylengruppen    in Gegenwart  einer aktiven Wasserstoff enthaltenden Ver  bindung, z.

   B. eines     Alkalimetallamides,    oder  eines     alkylierten    oder     arylierten        Alkalimetal-          les    in Gegenwart. eines Lösungsmittels, vor  zugsweise unter wasserfreien Bedingungen  und     zweckmässigerweise    in einer indifferen  ten Atmosphäre, bei Temperaturen von -10  bis + 50  C hergestellt werden.

      Die     Cyclisier-Ling    der     Ausgangsverbindung     wird in     Gegenwart    eines stark polaren organi  schen Lösungsmittels, das heisst eines solchen  mit verhältnismässig hoher     Dielektrizitätskon-          stante    bzw. hohem     Dipolmoment,    durchgeführt.  Die Reaktionstemperatur kann zwischen 70    und 120  C liegen, wobei eine Temperatur von  etwa 100  C bevorzugt wird.  



  Die     Cyclisiemungsreaktion    wird vorzugs  weise so     durchgeführt,    dass man das     Amino-          nitril    im polaren Lösungsmittel löst, um eine  Lösung von zum Beispiel 0,1-5,0     Mol    pro  Liter zu erhalten, und die Lösung erhitzt, bis  die Ausfällung von Salz aufhört. Ausser dem  polaren Lösungsmittel kann man gegebenen  falls noch ein anderes Lösungsmittel, welches  das Reaktionsprodukt im polaren Lösungsmit  tel weniger löslich macht,     verwenden.    Für die  sen Zweck haben     sich,Kohlenwasserstoffe,    wie  z.

   B.     Heptan,    Benzol,     Toluol,        Xylol    usw., als  geeignet erwiesen. Die Verdünnung im Lö  sungsmittel     beträgt    vorzugsweise etwa, 1,0     111o1     pro Liter bzw. liegt im oben angegebenen Be  reich.     Befriedigende    Resultate werden jedoch  auch mit einer Verdünnung von bis zu 0,01       112o1    pro Liter erzielt.

   Statt, wie angegeben,  die Reaktion durch geeignete Einstellung der  Konzentration des     Aminonitrils    im Lösungs  mittel bzw. in den Lösungsmitteln und Erhit  zen der Lösung durchzuführen, kann man die  Reaktion auch durch Erhitzen des Lösungs  mittels und Zugabe des     Aminonitrils    in klei  nen     Portionen    durchführen.

   Es hat sich ge  zeigt, dass bei hohen Konzentrationen, bei  spielsweise bei etwa 5,0     1Iol    oder mehr, aus  gezeichnete Ausbeuten erhalten werden, die  Qualität des     Cyclisierungsproduktes    hingegen  schlecht ist, während bei den niedrigen Kon  zentrationen, beispielsweise von 0,001     11Zol     oder weniger, die Qualität des Produktes gut  ist, hingegen derart kleine Ausbeuten erzielt  werden, dass das Verfahren     unwirtschaftlich     wird.  



  Es wurde ferner festgestellt, dass es für  die     Cyclisierungsreaktion    von wesentlicher  Bedeutung ist, welches polare Lösungsmittel  verwendet wird. Es ist zweckmässig, Lösungs  mittel zu     verwenden,    die unter Normalbedin  gungen (20  C) ein     Dipolmoment    von etwa       2,5-4,5        Debye-Einheiten    oder etwas weniger,  eine     Dielektrizitätskonstante    (gemessen unter  Normalbedingungen)     e    über 10, vorzugsweise  von     15-40,    und einen Siedepunkt über 70  C  besitzen.

        Das als Produkt der     Cyclisierungsreaktion     erhaltene     quaternäre    Salz wird dann einer  Abspaltung von     Alkylhalogenid        -unterworfen.     Die Abspaltung von     Alkylhalogenid    wird       dureh    Erhitzen des     quaternären    Salzes bei       einer    Temperatur, die     zweckmässigerweise        zwi-          sehen    200 und 250  C liegt, durchgeführt.

   Ge  gebenenfalls kann ein indifferentes     organi-          sehes    Lösungsmittel verwendet werden, das in  nerhalb des Bereiches der Reaktionstempera  turen und unter     Rüekfluss    siedet.     Tetralin,     Nitrobenzol und die höheren Alkohole haben  sieh als besonders geeignet erwiesen. Im       Tetralin    ist das     quaternär    e Salz zwar unlös  lich, hingegen geht das     Azacyeloalkan    mit  fortschreitender Reaktion in Lösung. Ander  seits sind die erwähnten Alkohole sowohl für  das     quaternäre    Salz als auch für das Reak  tionsprodukt mindestens teilweise Lösungsmit  tel.  



  Wenn das Reaktionsprodukt im verwen  deten Lösungsmittel gelöst bleibt, so kann es  durch Extraktion mit einem andern Lösungs  mittel daraus isoliert werden. Zu diesem  Zweck kann man das Reaktionsgemisch mit  einer     konz.        wässrigen        Mineralsäurelösung    ex  trahieren und den Extrakt abtrennen und  waschen. Man kann dann den gewaschenen  Extrakt alkalisch stellen, mittels Äther oder  einem andern Lösungsmittel, in welchem die  freie Base löslich ist, extrahieren und die freie  Base durch     Abdestillieren    des Lösungsmittels  isolieren.  



  Die     Cyangruppe    der erhaltenen freien  Base wird nun durch Hydrolyse und     Vereste-          rung    in eine     Carbalkoxygruppe    übergeführt.  Die Hydrolyse kann unter     sauren    oder     alkali-          sehen    Bedingungen erfolgen. Für die saure  Hydrolyse kann jede starke Säure, beispiels  weise Sirupöse Phosphorsäure,     konz.    Brom  wasserstoffsäure usw., verwendet werden. Es       wird    vorzugsweise     80-95o/oige    Schwefelsäure  verwendet.

   Die alkalische Hydrolyse kann  beispielsweise mittels     Kaliumhydroxyd    in  einem     Alkylenglykol    durchgeführt werden.  Die     I3ydrolysenreaktion    kann bei einer Tem  peratur von 100-150  C, vorzugsweise von       .110-1200    C, durchgeführt werden.

      Das     Hydrolysenprodukt,    das eine     cyclische     Säure oder ein     cyclisches.    Salz sein kann, wird  dann, vorzugsweise mittels eines praktisch  wasserfreien niederen     aliphatischen    Alkohols,  insbesondere eines solchen mit höchstens  3     Kohlenstoffatomen,    wie Äthylalkohol,     ver-          estert.    Der     eyclische    Ester, das heisst das End  produkt, kann durch Einengen des     Vereste-          rungsgemisches,    Neutralisieren mit einer     wäss-          rigen        Alkalilösung,

      Extraktion der freien  Base mit einem Lösungsmittel und     AbdestiI-          lieren    des Lösungsmittels gewonnen werden:  Die bei der     Cyclisierungsstufe    des vorlie  genden Verfahrens entstehenden     quaternären          Ammoniumsalze    stellen gut brauchbare Netz  mittel dar,

   während die als Endprodukte des  Verfahrens erhaltenen     Azacyeloalkane    zum  Beispiel für die Herstellung von     langketti-          gen        aliphatischen        quaternären    Verbindungen  durch Umsetzung der     Cycloalkane    mit     lang-          kettigen        aliphatischen    Halogeniden mit 8-18       Kohlenstoffatomen,    wie z. B.     Laurylbromid,     verwendbar sind.

   Die     erfindungsgemäss    erhält  lichen     Azacycloalkane    können ferner zur Rei  nigung von Penicillin und selbst zur Herstel  lung therapeutisch brauchbarer     Pencillinsalze     verwendet werden, da sie die Eigenschaft be  sitzen, sich unter Bildung von Salzen mit  Penicillin zu verbinden. Es wurde ferner ge  funden, dass ein Teil der nach dem vorliegen  den Verfahren hergestellten     Azacycloalkane,     insbesondere die     Azacycloheptane,    nutzbare  pharmakologische] Wirkungen, insbesondere  eine unerwartet gute     analgetische    Wirkung,  aufweisen.

   Die oben angegebenen Verwen  dungsmöglichkeiten der     Azacycloalkane    gelten  in gleicher Weise sowohl für die freien Basen  als auch für deren     Additionssalze    mit Säuren.  



  Alle     Azaeycloalkane    sind asymmetrische  Verbindungen und werden in Form von     Race-          maten    erhalten, die sich in die     dextro-Form     und die     laeo        o-Form    spalten lassen, indem die  freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel  mit einer optisch aktiven organischen     Carbon-          säure    zur Umsetzung gebracht und das     D-          oder        L-Stereoisozner        abgetrennt        wird.       
EMI0004.0001     
  
    <I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb>  <I>4-Pheri-,

  yl-t-cya7z-N-7rzethyl-azacycloheptaaa-</I>
<tb>  <I>methobromid</I>
<tb>  Eine <SEP> 0,1-molare <SEP> Nitrobenzollösung <SEP> von <SEP> 1  Dimethylamino-3-cy <SEP> an-3-pllenyl-6-bi-omhexan
<tb>  wird <SEP> während <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> auf <SEP> 100  <SEP> C <SEP> gehalten.
<tb>  Dabei <SEP> fällt <SEP> das <SEP> quaternäre <SEP> Salz <SEP> vom <SEP> Smp.
<tb>  246-247  <SEP> C <SEP> aus. <SEP> Molekulargewieht <SEP> : <SEP> theore  tisch <SEP> 309; <SEP> gefunden <SEP> 305.
<tb>  



  Analyse <SEP> für <SEP> C15H21N2Br
<tb>  berechnet.: <SEP> Br <SEP> 25,83, <SEP> C <SEP> 58,30,H <SEP> 6,84, <SEP> N <SEP> 9,060/0
<tb>  gefunden: <SEP> Br <SEP> 25,25, <SEP> C <SEP> 58,36,H <SEP> 7,04, <SEP> N <SEP> 8,86%
<tb>  An <SEP> Stelle <SEP> von <SEP> Nitrobenzol <SEP> können <SEP> andere
<tb>  stark <SEP> polare <SEP> Lösungsmittel, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> o-Nitro  toluol, <SEP> Benzonitril, <SEP> 2-Nitropropan <SEP> oder <SEP> Ke  tone, <SEP> wie <SEP> Methylisobutylketon, <SEP> Diisopropyl  keton, <SEP> Acetophenon <SEP> usw., <SEP> verwendet <SEP> werden.
<tb>  



  <I>4-Phe <SEP> ri.yl-f-cyan-N-7nethyl-azacycloheptan</I>
<tb>  0,02 <SEP> lIol <SEP> (6,2 <SEP> g) <SEP> des <SEP> quaternären <SEP> lletho  bromidsalzes <SEP> wird <SEP> in <SEP> 150 <SEP> em3 <SEP> Tetralin <SEP> suspen  diert. <SEP> Unter <SEP> kräftigem <SEP> Rühren <SEP> wird <SEP> das <SEP> Ge  misch <SEP> auf <SEP> dessen <SEP> Rüekflusstemperatur <SEP> erhitzt,
<tb>  wobei <SEP> die <SEP> feste <SEP> Substanz <SEP> zu <SEP> zerfallen <SEP> beginnt
<tb>  und <SEP> in <SEP> Lösung <SEP> geht. <SEP> Das <SEP> Rühren <SEP> und <SEP> Erhit  zen <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> werden <SEP> während <SEP> 1 <SEP> Stunde
<tb>  fortgesetzt, <SEP> worauf <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> abgekühlt
<tb>  und <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> versetzt <SEP> wird <SEP> und <SEP> die <SEP> Sehieh  ten <SEP> getrennt <SEP> werden.

   <SEP> Die <SEP> Tetralinlösung <SEP> wird
<tb>  mit <SEP> Onn-wässriger <SEP> Salzsäure <SEP> extrahiert, <SEP> worauf
<tb>  der <SEP> saure <SEP> Extrakt <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> genvaschen, <SEP> dann
<tb>  mit <SEP> wässrigem <SEP> Natriumhydroxyd <SEP> alkalisch <SEP> ge  stellt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> extrahiert <SEP> wird. <SEP> Die
<tb>  Ätherextrakte <SEP> werden <SEP> getroehnet <SEP> und <SEP> filtriert,
<tb>  worauf <SEP> das <SEP> Lösungsmittel <SEP> abdestilliert <SEP> wird.
<tb>  Durch <SEP> Vakuumdestillation <SEP> des <SEP> flüssigen <SEP> Rück  standes <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> tertiäre <SEP> Amin <SEP> vom
<tb>  Sdp.119-1210C/0,25 <SEP> inm, <SEP> nD@ <SEP> <B>=1,5341,d22'</B>
<tb>  = <SEP> 1,030, <SEP> 14 <SEP> (berechnet) <SEP> = <SEP> 64,76, <SEP> MD <SEP> (beob  achtet) <SEP> = <SEP> 64,66.
<tb>  



  Analyse <SEP> für <SEP> C14H1sN2
<tb>  berechnet: <SEP> C <SEP> 78,42, <SEP> H <SEP> 8,46, <SEP> N <SEP> 13,07%
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 78,35, <SEP> H <SEP> 8,98, <SEP> N <SEP> 12,74%
<tb>  Pikrat <SEP> : <SEP> Smp. <SEP> 173-175  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Aceton <SEP> und
<tb>  Methanol).     
EMI0004.0002     
  
    Analyse: <SEP> für <SEP> C2oH2107N5
<tb>  berechnet: <SEP> C <SEP> 54,20, <SEP> H <SEP> 4,77, <SEP> N <SEP> 15,80%
<tb>  gefunden:

   <SEP> C <SEP> 54,18, <SEP> H <SEP> 5,19, <SEP> N <SEP> 15,41%
<tb>  Die <SEP> oben <SEP> beschriebene <SEP> Reaktion <SEP> kann <SEP> auch
<tb>  unter <SEP> Verwendung <SEP> von <SEP> Alkoholen <SEP> mit <SEP> Siede  punkten <SEP> von <SEP> etwa <SEP> <B>9-00-25011</B> <SEP> C <SEP> an <SEP> Stelle <SEP> von
<tb>  Tetralin <SEP> durchgeführt <SEP> werden. <SEP> Als <SEP> Beispiele
<tb>  sind <SEP> n-Decylalkohol, <SEP> Tritnethylnony <SEP> lalkohol
<tb>  und <SEP> 5-@lthyl-2-nonylalkohol <SEP> zu <SEP> nennen.
<tb>  



  Bei <SEP> Verwendung <SEP> eines <SEP> solchen <SEP> Alkohols
<tb>  kann <SEP> in <SEP> der <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> beschriebenen <SEP> Weise
<tb>  gearbeitet <SEP> werden.
<tb>  



  <I>f-Plicri <SEP> yl-1-cai-b <SEP> ätlt <SEP> oxy-N-nactltyl-aza.cycto-</I>
<tb>  <I>li.eptalz</I>
<tb>  Eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 8,4 <SEP> g <SEP> (0,04 <SEP> Mol) <SEP> des <SEP> cy  elisehen <SEP> Aminonitrils <SEP> in <SEP> 10,6 <SEP> g <SEP> konz. <SEP> Schwefel  säure <SEP> und <SEP> 2,6 <SEP> g <SEP> Wasser <SEP> wird <SEP> während <SEP> 3 <SEP> Stun  den <SEP> auf <SEP> einer <SEP> Temperatur <SEP> von <SEP> 110-12011 <SEP> C <SEP> (Bad  temperatur) <SEP> gehalten. <SEP> Dann <SEP> wird <SEP> unter <SEP> wieder  holter <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> absolutem <SEP> Äthanol <SEP> während
<tb>  16 <SEP> Stunden <SEP> langsam <SEP> 95%i-es <SEP> wässriges <SEP> Ätha  nol <SEP> abdestilliert.

   <SEP> Das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> wird
<tb>  auf <SEP> 50 <SEP> ems <SEP> eingeengt, <SEP> abgekühlt <SEP> und <SEP> in
<tb>  200 <SEP> ein-- <SEP> einer <SEP> kaltgesättigten <SEP> wässrigen <SEP> Na  triumearbonatlösung <SEP> eingetragen. <SEP> Das <SEP> Ge,
<tb>  misch <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> extrahiert. <SEP> Durch <SEP> De  stillation <SEP> des <SEP> getrockneten <SEP> und <SEP> filtrierten
<tb>  :ltherextraktes <SEP> wird <SEP> der <SEP> Aminoester <SEP> vom <SEP> Sdp.
<tb>  122-1240 <SEP> C/0,3 <SEP> mm <SEP> erhalten. <SEP> 1126 <SEP>   <SEP> = <SEP> 1,5210,
<tb>  d26  <SEP> = <SEP> 1,038, <SEP> 1Tr, <SEP> (berechnet) <SEP> = <SEP> 76,1, <SEP> 1I26 <SEP> (be  obachtet) <SEP> = <SEP> 76,9.
<tb>  



  Analyse: <SEP> für <SEP> C16H2302N
<tb>  berechnet: <SEP> C <SEP> 73,51, <SEP> H <SEP> 8,86, <SEP> N <SEP> 5,36%
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 73,66, <SEP> 1I <SEP> 8,89, <SEP> N <SEP> 5,67%
<tb>  Pikrat: <SEP> Smp. <SEP> 169-170  <SEP> (aus <SEP> Aceton <SEP> und
<tb>  Methanol).
<tb>  



  Analyse: <SEP> für <SEP> C22H260aN.1
<tb>  berechnet: <SEP> C <SEP> 53,90, <SEP> H <SEP> 5,35, <SEP> N <SEP> 11,43%
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 54,18, <SEP> H <SEP> 5,39, <SEP> N <SEP> 11,410/0
<tb>  Chlorhydrat: <SEP> Smp. <SEP> 139-141  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Diiso  propylketon <SEP> und <SEP> Äther).
<tb>  



  Analyse: <SEP> für <SEP> C16H2402NC1
<tb>  berechnet.: <SEP> C <SEP> 64,55, <SEP> H <SEP> 8,12, <SEP> N <SEP> 4,71, <SEP> Cl <SEP> 11,91%
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 64,15,H <SEP> 8,41, <SEP> N <SEP> 4,94, <SEP> C112,40/0
<tb>  Das <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial
<tb>  verwendete <SEP> 1-Dimethylamino-3-cyan-3-phenyl-              6-bromhexan    kann wie folgt     hergestellt    wer  den:

    Eine Lösung von 0,35     Mol    (65,8 g)     2-Phe-          nyl-4-dimethylaminobutyronitril    in 350     cm3     absolutem Äther wird in eine gerührte Sus  pension von 0,45     112o1    (17,5 g)     Natriumamid     in 350     em3    absolutem Äther im Verlaufe einer  Stunde eingetropft, während welcher Zeit das  Reaktionsgemisch unter einer trockenen Stick  stoffatmosphäre gehalten wird. Das Gemisch  wird während einer weiteren Stunde bei  Raumtemperatur und dann während einer  Stunde bei     Rückflusstemperatur    gerührt.

    Das Gemisch wird mit 250     cm3    absolutem  Äther verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und  dann unter Rühren mit einer Lösung von  0,37     Mol    (74,7 g)     Trimethylenbromid    in  250     em3    absolutem Äther auf einmal versetzt.  Die gelbe Suspension wird während einer  Stunde in einem Eisbad, dann während einer  Stunde bei Raumtemperatur und schliesslich  bei     Rückflusstemperatur    während drei Stun  den weitergerührt.

   Das Gemisch wird abge  kühlt, worauf das in quantitativer Ausbeute  <B>.</B>     itus        gefallene        Natriumbromid        abfiltriert        und     mit Äther gewaschen wird. Das schwach gelb  gefärbte ätherische Filtrat enthält das Pro  dukt. Das letztere kann während einiger Zeit  in einem Kohlenwasserstoff, z. B.     n-Heptan,    bei  + 5  C aufbewahrt werden.  



  <I>Beispiel 2</I>  6,2 g (0,02     Mol)    des gemäss Beispiel 1 her  gestellten     4-Phenyl-4-cyan-N-methyl-azacyclo-          heptan-metliobroniicis    werden in 100     cm3        5-          Ä        tliylnonanol-2    suspendiert. Unter kräftigem  Rühren wird das Gemisch auf     Rückflusstem-          peratur    (225 C) gebracht, wobei die feste  Substanz sich aufzulösen beginnt und die     Ent-          wieklung    von     Methylbromidgas    einsetzt.

   Das  Erhitzen unter     Rückfluss    und das Rühren       werden    während drei Stunden fortgesetzt, wor  auf das Gemisch abgekühlt und mit wässriger       3n-Salzsäure    extrahiert wird. Der saure Ex  trakt wird mit Äther gewaschen, dann mit       25o/oiger    wässriger     Natriumhydroxydlösung    al  kalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der  Ätherextrakt wird über wasserfreiem Kalium-         carbonat    getrocknet, filtriert und destilliert.  Das tertiäre Amin destilliert bei 132-136  C/  0,35 mm über. Das     Pikrat    schmilzt bei 174  bis 175  C.  



  Das Erhaltene tertiäre Amin wird in der  im Beispiel 1 beschriebenen Weise in     4-Phe-          nyl    - 4 -     carbäthoxy-N-methyl-azocycloheptan     übergeführt.  



  <I>Beispiel 3</I>  An Stelle des     1-Dimethylamino-3-cyan-3-          pheny        1-6-bromhexans    kann man in den obigen  Beispielen als Ausgangsmaterial auch das     1-          Dimethylamino    - 3 -     cyan-3-phenyl-6-chlorhexan     verwenden, das wie folgt erhalten werden  kann:

    Eine Lösung von 1,05     Mol    (197,4 g)     2-Phe-          nyl-4-dimethyl-amino-butyronitril    in 0,5 Liter  absolutem Äther wird einer gerührten Suspen  sion von 1,25     Mol    (5,25 g)     Natriumamid    in  0,5 Liter     absolutem    Äther mit solcher Ge  schwindigkeit. zugesetzt, dass ein gelinder       Rückfluss    des Äthers     gewährleistet    bleibt. Das  Reaktionsgemisch wird unter einer trockenen  Stickstoffatmosphäre gehalten. Nach beende  ter Zugabe wird das Reaktionsgemisch wäh  rend weiterer zwei Stunden unter     Rückfluss     gehalten.

   Das Gemisch wird auf + 2  C ab  gekühlt, worauf dem gerührten Gemisch 1,11       Mol    (174,3 g)     Trimethylenchlorbromid    in 0,2  Liter absolutem Äther mit solcher Geschwin  digkeit zugesetzt werden, dass die Temperatur  unter + 10  C bleibt. Nach beendeter Zugabe  wird das Gemisch während einer halben  Stunde in einem Eisbad weitergerührt. Dann  wird das Gemisch während zwei Stunden bei  Raumtemperatur gerührt und schliesslich über  Nacht stehengelassen. Die ausgefällten anor  ganischen Salze werden     abfiltriert.    Das     Reak-          tionsprodakt    ist im ätherischen Filtrat ent  halten.

           4-Pjae7ayl-4-eyan-N-methyZ-azaeyclblaeptan-          methochdorid     Der Äther wird unter vermindertem Druck  und bei einer unter Raumtemperatur liegen  den Temperatur aus dem Filtrat     abdestilliert,     worauf dem flüssigen     Rückstand    so viel     o-Ni-          trotoluol    zugesetzt wird,     dass    eine 1,0     molare         Lösung entsteht. Die Lösung wird während  15 Stunden auf 100  C gehalten. Das ausgefal  lene     quaternäre        Salz    wird     abfiltriert,    mit Ace  ton gewaschen und getrocknet.

   Die Ausbeute       beträgt        80        %        der        Theorie.        Das        reine        Metho-          chlorid        schmilzt    bei 265-266  C unter Zer  setzung.     Methylchlorid    wird nach der gleichen  Methode wie     Methylbromid    aus der     quater-          nären        Methobromidverbindung    abgespalten.

    Bei Verwendung von     Undecanol    wird bei bei  den Herstellungsvarianten eine     86o/oige    Aus  beute des     cyclischen        Aminonitrils    erhalten.  



  Sowohl die als     Zwischenprodukte    bei der  zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfah  rens erhaltenen     Cyan-Basen        als    auch die End  produkte des Verfahrens können in Additions  salze mit Säuren übergeführt werden, z. B. in  der nachstehend beschriebenen Weise:  0,1     Mol    Base wird in 10     em3    absolutem       Äthanol    gelöst. Die Lösung wird unter Küh  len     tropfenweise    mit 0,15     Mol        äthanolischer          Salzsäure    versetzt.

   Der Überschuss an Salz  säure und Äthanol wird unter vermindertem  Druck bei     35---45     C entfernt. Der Rückstand  wird in 75     cm3    eines Gemisches von     Diisopro-          pylketon    und wasserfreiem Äther im Verhält  nis 1 :1 aufgenommen. Die Lösung wird an  geimpft und dann während 24 Stunden bei  + 5  C stehen gelassen. Das kristalline Chlor  hydrat wird     abfiltriert,    mit Äther gewaschen  und während fünf Stunden über     konz.    Schwe  felsäure bei 25  C und 0,2 mm Druck getrock  net.

   In gleicher Weise können unter Verwen  dung der entsprechenden Säuren und der glei  chen Mengenverhältnisse von Reaktionskom  ponenten und Lösungsmitteln die folgenden  Salze hergestellt werden: Bromhydrate,     Jod-          hydrate,    Sulfate, saure Sulfate, Phosphate,       Maleate,        Malate,        Tartrate,        Citrate,        Suecinate,     Acetate,     Propionate,        Acetylsalicylate    usw.  



  Nach dem erfindungsgemässen Verfahren  können unter Verwendung der entsprechen  den Ausgangsverbindungen auch die folgen  den Verbindungen hergestellt werden:     4-Phe-          riyl-carbäthoxy-N-äthyl-azaeyeloheptan,        4-Phe-          ny        1-4-carbomethoxy-N-methyl-azacycloheptan,     4 -(3 =Oxyphenyl)-4-carbäthoxy-N-methyl-aza-         cycloheptan    und 4 -     (2'-Oxyphenyl)    - 4 -     earb-          äthoxy-N-methyl-azacycloheptan.     



  Wenn im Ausgangsmaterial das n grösser  als 1 ist, so erhält man als Endprodukt natür  lich ein     Azacycloocta.n,        -nonan,        -deean,        -unde-          can    oder     -dodecan.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-N- alkyl-azacycloalkanen, dadurch gekennzeich net, dass man zuerst eine Verbindung der Formel EMI0006.0065 worin R, und R2 je einen niedrigen Alkylrest, R3 und R4 je Wasserstoff, den Methyl- oder Äthylrest, n eine ganze Zahl von 1-6 und X ein Halogenatom bedeuten, durch Erhitzen in Gegenwart eines hochpolaren organischen Lö sungsmittels und bei einer Temperatur von <B>70-1200</B> C cyclisiert,

   die erhaltene cy clische quaternäre Ammoniumv erbindung bei einer solchen Temperatur weitererhitzt, dass Alkyl- halogenid abgespalten wird, und durch Hy drolyse und Veresterung die Cyangruppe des erhaltenen Azacycloalkannitrils in eine Carb- alkoxygruppe überführt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man ein 3-Aryl-3- cyan-1-di-(nieder alkyl)-amino-oi-halohexan cyclisiert und als Endprodukt ein 4-Aryl-4- carb-(nieder alkoxy)-N-(nieder alkyl)- aza- cycloheptan gewinnt. 2.

   Verfahren nach Patentansprueh, da durch gekennzeichnet, dass man ein 3-Cyan- 3-plienyl-l-dimethylamino-co-haIoliexan cycli- siert und als Endprodukt 4-Carbäthoxy-4- phenyl-N-methyl-azacycloheptan gewinnt.