CH333514A

CH333514A - Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-N-alkyl-azacycloalkanen

Info

Publication number: CH333514A
Authority: CH
Inventors: Diamond Julius; Fausset Bruce William
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1952-07-03
Filing date: 1953-06-02
Publication date: 1958-10-31

Description

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Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-N-alkyl-azacycloalkanen Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von Azacycloalkanen, insbesondere die in den USA-Patenten Nrn.2486792 bis 2486796 beschriebenen Verfahren, bekannt, die jedoch für die Herstellung von :lzaeyeloalka.nen mit mehr als 6 Ringgliedern nicht. anwendbar sind. Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung ermöglicht nun auch die Herstellung von mehr als sechsgliedrigen Azacycloalkanen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, da.ss man zuerst. eine Verbindung der Formel
EMI1.11
worin R1 und R:., je einen niedrigen Alkylrest, li.s und R4 je Wasserstoff, den blethyl- oder ;

lthylrest, n eine ganze Zahl von 1-6 und ein llalogenatom bedeuten, durch Erhitzen iii Gegenwart eines hochpolaren, organischen Lösungsmittels und bei einer Temperatur von 70--120" C c5>elisiert, die .erhaltene ey- elisehe quaternäre Ammoniumverbindung bei einer solchen Temperatur weitererhitzt, class Alkylhalogenid abgespalten wird,

und dusch Anlagereuig einer Metallalkylverbindung und Hydrolyse die Cya.ngruppe des erhaltenen Azacyeloalkannitrils in eine Acylgruppe überführt.

Die Reaktionsstufen des erfindungsgemässen Verfahrens können durch das folgende Schema veranschaulicht werden
EMI1.42

EMI2.1
Der in den obigen Formeln mit Aryl bezeichnete Rest kann z. B. .ein Phenyl-, N aph- thyl- oder Benzhydrylrest sein, der in beliebigen Stellungen 1-3 Iiernsubstituenten, z.

B. niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogene, Nitrogruppen, Hydroxylgruppen, aliphatische Aeyl- und Acy loxygruppen, Aminogruppen und mit. niederen Alkylresten mono- oder disubstituierte Aminogruppen, tragen kann.

Die mit R.1 und R.2 bezeichneten niederen i Alkylreste können untereinander gleich oder verschieden sein und sind vorzugsweise Alky 1- reste mit 1--4 Iiohlenstoffatomen. X kann z. B. Chlor, Brom oder Jod sein. R, bezeichnet eine Asylgruppe, vorzugsweise .eine nie- ; dere Asylgruppe, wie z. B. Propionyl, Buty- ryl usw.

Die für das erfindungsgemässe Verfahren erforderlichen Ausgangsverbindungen können durch U msetzung eines \? - Ary 1- 4 - dialkyl- amino-butyronitrils mit einem Polymethy len- h.alogenid mit 3-8 Methylengru.ppen in Gegenwart einer aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung, z.

B. eines Alkalimetall- amides, oder eines alkylierten oder arylierten Alkalimetalles in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und zweckmässigerweise in einer indifferenten Atmosphäre, bei Temperaturen von -10 bis -f- 50 C hergestellt werden.

Die Cyelisierung der Ausgangsverbindun \, wird in Gegenwart eines stark polaren, organischen Lösungsmittels, d. h. eines solehen mit verhältnismässig hoher Dielektrizitäts- konstante bzw. hohem Dipolmoment, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 70 und 120 C liegen, wobei eine Tern- peratu.r von etwa. 100 C bevorzugt wird.

Die Cyelisierungsreaktion wird v orzugs-

weise so durchgeführt, dass man das Amitio- nitril im polaren Lösungsmittel löst, um eine Lösung von z. B. 0,1-5,0 Mol pro Liter zu ei-halten, und die Lösung erhitzt, bis die Ausfällung von Salz aufhört. Ausser dem polaren Lösungsmittel kann man gegebenenfalls noch ein anderes Lösungsmittel, welches das Reaktionsprodukt im polaren Lösungsmittel weniger löslich macht., verwenden. Für diesen Zweck haben sich Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Heptan, Benzol, Toluol, Xylol usw., als geeignet erwiesen.

Die Verdünnung im Lösungsmittel beträgt vorzugsweise etwa 7.,0 Mol pro Liter bzw. liegt im oben angegebenen Bereich. Befriedigende Resultate werden jedoch auch mit einer Verdünnung von bis zu 0,01 Mol pro Liter erzielt. Statt, wie egeben, die Reaktion durch geeignete Ein- -in, stellung der Konzentration des Aminonitrils im Lösungsmittel bzw. in den Lösungsmitteln tnid Erhitzen der Lösung durchzuführen, kann man die Reaktion auch durch Erhitzen des Lösungsmittels und Zugabe des Amino- nitrils in kleinen Portionen durchführen.

Es hat sich gezeigt, dass bei hohen Konzentrationen, beispielsweise bei etwa 5,0 Mol oder mehr, ausgezeichnete Ausbeuten erhalten werden, die Qualität des Cyclisierungsproduktes hingegen schlecht ist, während bei den niedrigen Konzentrationen, beispielsweise von 0,001 :.Hol oder weniger, die Qualität des Produktes gut ist, hingegen derart kleine Ausbeuten erzielt werden, dass, das Verfahren unwirtschaftlich wird.

Es wurde ferner festgestellt, dass es für die Cyclisierungsreaktion von wesentliches! Bedeutung ist, welches polare Lösungsmittel verwendet wird. Es ist zweckmässig, Lösungs- iiiittel zli verwenden, die unter Normalbedin- le;Wigen (20 C) ein Dipolmoment von etwa. '_',5-1,5 Deby e-Einheiten oder etwas weniger, eine Dielektrizitätskonstante (gemessen unter Normalbedingungen) e über 10, vorzugsweise von 15--10, und einen Siedepunkt über 70 C besitzen.

Das als Produkt. der Cy clisierungsreaktion erhaltene quaternä.re Salz wird dann einer Abspaltung von Alkylhalogenid unterworfen. Die Abspaltung von Alkylhalogenid wird durch Erhitzen des quaternären Salzes bei einer Temperatur, die zweckmässigerweise zwischen 200 und 250 C liegt, durchgeführt.

Gegebenenfalls kann ein indifferentes, organisches Lösungsmittel verwendet werden, das innerhalb des Bereiches der Reaktionstemperaturen und unter Rückfluss siedet.. Tetra- lin, Nitrobenzol und die höheren Alkohole haben sich als besonders geeignet. erwiesen. Im Tetralin ist das quaternäre Salz zwar unlöslich, hingegen geht das Azacycloalkan mit fortschreitender Reaktion in Lösung. Anderseits sind die erwähnten Alkohole sowohl für das quaternäre Salz als auch .für das Reaktionsprodukt mindestens teilweise Lösungsmittel.

Wenn das Reaktionsprodukt !in verw,n- deten Lösungsmittel gelöst bleibt, so kann es durch Extraktion mit einem andern Lösungsmittel daraus isoliert werden. Zu dieseln Zweck kann man das Reaktionsgemisch finit einer konz. wässrigen Mineralsäurelösung extrahieren und den Extrakt abtrennen und M=aschen. Man kann dann den 'gewaschenen Extrakt alkalisch stellen, mittels Äther oder einem andern Lösungsmittel, in welchem die freie Base löslich ist, extrahieren und die freie Base durch Abdestillieren des Lösungsmittels isolieren.

Die Cyangruppe der .erhaltenen freien Base wird nun durch Anlageiting einer metallorganischen Alkylverbindung, z. B. eines Grigna.rd-Alkylreagens oder eines Lithium- a.lkyls, und anschliessende Hydrolyse in eine Acylgruppe übergeführt.

Die Umwandlung der Cyangruppe in eine Acylgruppe kann so erfolgen, dass, man das cyclische Nitril in absolutem Äther löst und die erhaltene Lösung in eine Lösung von Alkylmagnesiumbromid oder Lithiuma,lkyl in absolutem Äther einträgt. Der Alkylrest der metallorganischen Verbindung ist vorzugsweise ein niederer Alkylrest, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl usw. Die Reaktion, die sofort eintritt, kann durch Erwärmen des Reaktionsgemisches auf einem Dampfbad und, nötigenfalls, durch Ersatz des Äthers durch

Toluol -zu Ende geführt erden.

Das Reaktionsgemisch kann- in Gegenwart von Salzsäure auf Eis gegossen und dann gelinde erwärmt werden, um die als Zwisehenprodukt gebildete Iminoverbindung zu hy drolysieren. Das erhaltene Acyl-azäcycloalkan befindet sich dann in der wässrigen Schieht und kann dadurch isoliert, werden, dass man die beiden Schichten trennt und die wässrige Schicht alkalisch stellt und mit Äther extrahiert. Das gewünschte Produkt kann durch Abdampfen des Äthers aus dem Extrakt erhalten werden.

Die bei der Cyclisierungsstufe des vorliegenden Verfahrens entstehenden quaternä.ren Ammoniumsalze stellen geit brauchbare Netzmittel dar, während die als Endprodukte des Verfahrens erhaltenen Azacycloalkane z. B. für die Herstellung von langkettigen, alipha- tischen, quatemären Verbindungen durch Umsetzung der Cy cloalkane mit. langkettigen, alipha.tischen Halogeniden mit 8-18 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Laurylbroinid, verwendbar sind.

Die -erfindungsgemäss erhältlichen Azacyeloalka.ne können ferner zur Reinigung von Penicillin und selbst. zur Herstellung therapeutisch brauchbarer Penicillin- salze verwendet werden, da sie die Eigenschaft besitzen, sieh unter Bildung von Salzen mit Penicillin zu verbinden. Es wurde ferner gefunden, dass ein Teil der nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Azacy- eloalkane, insbesondere die Azacycloheptane, nutzbare pharmakologische Wirkungen, insbesondere eins unerwartet gute analgetische Wirkung, aufweisen.

Die oben angegebenen Verwendungsmöglichkeiten der Azaeyclo- alkane gelten in gleicher Weise sowohl für die freien Basen als auch für deren Additionssalze mit Säuren, Alle Azacycloalkane sind asymmetrische Verbindungen und werden in Form von Racematen erhalten, die sich in die dextro- Form und die laevo-Form spalten lassen, indem die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer optisch aktiven, organi- sehen Carbonsäure zur Umsetzung gebracht und das D- oder L-Stereoisomer abgetrennt. wird.

Beispiel 1 4-Plt.(# )i. yl-1-c yan-N-7iieth yl-cizac ycl oheptaii- m.ethobromid Eine 0,1-molare Nitrobenzollösung von 1. - Dimethy lamino - 3 - eyan- 3 - pheny 1,6=brom- hexan wird während 1 Stunde auf 100 C gehalten. Dabei fällt das quaternäre Salz vom Snip. 246=r17 C aus. llolekula.rgewieht: theoretisch 309; gefunden 305.

Analyse für C"H"N.Br berechnet Br 25,83, C 58,30, H 6,84, N 9,06 % gefunden: Br 25,25, C 58,36. H 7,04, N 8,86 /o.

Anstelle von Nitrobenzol können andere stark polare Lösungsmittel, wie z. B. o-Nitro- toluol, Benzonitril, 2-1,#'itropropan oder Ke- tone, wie Methylisobutylketon, Diisopropyl- keton, Aeetophenon usw., verwendet. werden.

4-Phe ri yl-4-c yan-N-me thyl-aza.cycl ohe ptan 0,02 Mol (6,2 g) des quaternären Metho- bromidsalzes wird in 150 em3 Tetralin suspendiert. Unter kräftigem Rühren wird das Gemisch auf dessen Rückflusstemperatur erhitzt, wobei die feste Substanz zu zerfallen beginnt und in Lösung geht. Das Rühren und Erhitzen unter Rückflul3 werden während 1 Stunde fortgesetzt, worauf das Gemisch abgekühlt u,nd mit Wasser versetzt wird und die Schichten getrennt werden.

Die Tetralin- lösung wird mit 3n-wässriger Salzsäure extrahiert, worauf der saure Extrakt mit Äther gewaschen, dann mit wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit. Äther extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden getrocknet. und filtriert, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Durch Vakuumdestillation des flüssigen Rückstandes erhält man das tertiäre Amin von Sdp. 119 bis 121 C/0,25 mm. nD = 1,53.11, c122 = 1,030. lID (berechnet) = 61,76, MD (beobachtet) = 64,66.

Analyse: für C14His:\.2: berechnet: C 78,42, 1I 8,-16, N 13,07% gefunden: C 78,35, 1-1 8,98, :N 12,740/0.

I'ikra.t: Smp. 173-175 C (aus Aceton und Methanol).

Analyse: für CzoH,l07N5: berechnet: C 54,20, il 4,77, N 15,80 /n gefunden: C 54,1.8, H 5,19, N 15,41%. Die oben beschriebene Reaktion kann auch unter Verwendung von Alkoholen mit Siedepunkten von etwa 200-250 C anstelle von Tetralin dureligeführt werden. Als Beispiele sind n-Dee@rlalkoliol, Trimethylnonylalkoliol und 5-@ltliyl-2-nony lalkohol zu nennen.

Bei Verwendung eines solchen Alkohols kann in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise :-arbeitet werden.

E-Phe u yl-.-1 -o pion yl-:f-rneth yl-azac ycl o- heptan Das erhaltene cyelische Aminonitril wird in absolutem Äther gelöst. Die Lösung wird in eine Lösung von Lithiumäthyl in absolutem Äther eingetragen. Die sofort einsetzende Anlagerungsreaktion wird durch Erwärmen zu Ende geführt. Das Reaktionsgeiniseh wird in Gegenwart von Salzsäure auf Eis gegossen und gelinde erwärmt, bis die als Zwischenprodukt gebildete Iminoverbindung vollständig hy drolysiert ist.

Das dabei entstehende 4- Plienyl -.4 - propion@#1-N- methy 1-azacyclo.- lieptan befindet. sich in der wä.ssrigen Schicht, die abgetrennt, alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert wird. Das Produkt wird durch Abdampfen des Äthers aus dem Extrakt. gewonnen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1- Dimethylamino - 3 - cyan-.3 --.plienyl..6-brom- hexan kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 0,35 Mol (65,8 g) 2 - Phenyl - 4 - dimethylaminobutyronitril in 350 ein- absolutem Äther wird in eine gerührte Suspension von 0,45 Mol (17,5 g) Na- triumamid in 350 em3 absolutem Äther im Verlaufe einer Stunde eingetropft, während welcher Zeit das Reaktionsgemisch unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gehalten wird.

Das Gemisch wird während 1 weiteren Stunde bei Raumtemperatur und. dann während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 250 em3 absolutem Äther verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und dann unter Rühren mit einer Lösung von 0,37 1I 1 (7-1,7 g) Trimethylen- bromid in 250 cm3 absolutem Äther auf einmal versetzt. Die gelbe Suspension wird während 1 Stunde in einem Eisbad, dann während 1 Stunde bei Raumtemperatur und schliesslich bei Rüekflusstemperatur während 3 Stunden weiter gerührt.

Das Gemisch wird abgekühlt, worauf das in quantitativer Ausbeute ausgefallene Natriumbromid abfiltriert und mit Äther gewaschen wird. Das schwach gelb gefärbte, ätherische Filtrat enthält das Produkt. Das letztere kann während einiger Zeit. in einem Kohlenwasserstoff, z. B. n-Heptan, bei + 5 C aufbewahrt werden. Beispiel 2 6,2 g (0,02 Mol) des gemäss Beispiel 1 hergestellten 4-Phenyl-4-cyan-N-methyl-azacyclo- lreptan-methobromids werden in 100 cm3 5-Äthylnonanol-2 suspendiert.

Unter kräftigem Rühren wird das Gemisch auf Rückfluss- temperatur (225 C) gebracht., wobei die feste Substanz sich aufzulösen beginnt und die Entwicklung von Methylbromidgas -einsetzt. Das Erhitzen unter Rückfluss und das Rühren werden während 3 Stunden fortgesetzt, worauf das Gemisch abgekühlt und mit wä.ssriger 3n-Salzsäure extrahiert wird. Der saure Extrakt wird mit Äther gewaschen, dann mit 25%iger wässriger Natriumhy- droxydlösung a.lkaliseh gestellt und mit Äther extrahiert.

Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbona.t getrocknet, filtriert und destilliert. Das tertiäre Amin destilliert bei 132-136 C/0,35 mm über. Das Pikrat schmilzt bei l74-175 C.

Das erhaltene tertiäre Amin wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise unter Verwendung von Propylmagnesiumbromid in 4 - Phenyl -- 4 - butyryl-N=meth-%rl-#azoeyclohepta:n übergeführt. Beispiel. 3 Anstelle des 1-Dimethylamino-3-cyan-3- phenyl-6-bromhexans kann man in den obigen

Beispielen als Ausgangsmaterial auch das 1-Dimethylamino- 3 - cvan-3 -phenyl- 6 -chlor- hexan verwenden, das wie folgt erhalten werden kann Eine Lösung von 1.,05 Mol (197,4 g) 2-Phenyl-4-dimethyl-amino-butyronitril in 0,

5 Liter absolutem Äther wird einer gerührten Suspension von 1,25 Mol (5,25 g) Na- triumamid in 0,5 Liter absolutem Äther mit. solcher Geschwindigkeit zugesetzt, da.ss,ein ge- linder Rückfluss des Äthers ,gewährleistet. bleibt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während weiterer 2 Stunden unter Rückfluss gehalten.

Das Gemisch wird auf + 2 C abgekühlt, worauf dem gerührten Gemisch 1,11 Mol (174,3 g) Trimethylenehlor- bromid in 0,2 Liter absolutem Äther mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt werden, dass die Temperatur unter -f-10 C bleibt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während 1/2 Stunde in einem Eisbad weitergerührt. Dann wird das Gemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und schliesslich über Nacht stehengelassen.

Die ausgefällten anorganischen Salze werden a.bfiltriert. Das Reaktionsprodukt ist. im ätherisehen Filtrat enthalten. _ 4-Plzen yl-4-cyan-N-metlzyl-azacyclohe ptan,- methochlorid Der Äther wird unter vermindertem Druck und bei einer unter Raumtemperatur liegenden Temperatur aus dem Filtrat abdestilliert, worauf dem flüssigen Rückstand so viel o-Nitrotoluol zugesetzt wird, da.ss eine 1,0-molare Lösung entsteht. Die Lösung wird während 15 Stunden auf 100 C gehalten. Das ausgefallene quaternäre Salz wird abfil- triert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 80 /o der Theorie.

Das reine Methochlorid schmilzt bei 265-266 C unter Zersetzung. Methylchlorid wird nach der gleichen Methode wie .Methylbromid aus der quaternären Methobromidverbindung abgespalten.

Das dabei entstandene cyclische Aminonitril wird dann, analog den Angaben in Beispiel 1, mit einem alky lierten ürignard- Reagens oder mit alky liertem Lithium in die entsprechende 4-Cyanverbindung übergeführt, worauf man das Reaktionsprodukt unter Bildung des entsprechenden 4-Acyl- azacycloalkans hydrolysiert. Zu diesem Zwecke kann man eine ätherische Lösung von alkylier- tem Magnesiumhalogenid, z.

B. äthyliertem Magnesiumbromid, herstellen, indem man ungefähr 0,70 Grammatome metallisches Magnesium und 0,70 Mol Äthylbromid in 100 cm3 trockenem Äther verwendet. Diese Lösung wird tropfenweise mit 0,05 Mol der 4-Cyanverbindung in 100 cm3 Toluol versetzt. Die Temperatur wird unter Rühren während dieser Zugabe auf etwa 25-35 C gehalten. Nach beendeter Umsetzung wird die Temperatur allmählich erhöht, wobei der Äther abdestilliert.. Es wird eine maximale Temperatur von etwa. 65-85 C während 6 Stunden aufrechterhalten.

Das Gemisch wird gekühlt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Äther gewaschen, hierauf mittels Ammoniumliydroxyd basisch gestellt und dann mittels Chloroform extrahiert. Der Chloroforinextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch Destillation des Rückstandes im Vakuum erhält man die gewünschte 4-Acylverbindung.

Sowohl die als Zwischenprodukte bei der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltenen Cyanbasen als auch die Endprodukte des Verfahrens können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden, z. B. in der nachstehend beschriebenen Weise: 0,1 Mol Base wird in 10 em3 absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird unter Kühlen tropfenweise mit 0,15 11o1 ät.hano- lischer Salzsäure versetzt. Der Überschoss an Salzsäure und Äthanol wird unter vermindertem Druck bei 35-45 G entfernt.

Der Rückstand wird in 75 ei-n3 eines Gemisches von Di- isopropylketon und wasserfreiem Äther im Verhältnis 1:1 aufgenommen. Die Lösung wird angeimpft und dann während 24 Stunden bei + 5 C stehengelassen. Das kristalline Chlorhvdrat wird abfiltriert, mit Äther ge-

waschen und während 5 Stunden über konz. Schwefelsäure bei 25 C und 0,2 mm Druck getrocknet.

In gleicher Weise können unter Verwendung der entsprechenden Säuren und der gleichen Mengenverhältnisse von Reaktionskomponenten und Lösungsmitteln die folgende Salze hergestellt werden: Brom- livdrate, .Todhydrate, Sulfate, saure Sulfate, Phosphate, Maleate, Malate, Tartrate, Ci- trate, Sueeinate, Acetate, Propionate, Aeetyl- salieviate usw.

Wenn im Ausgangsmaterial das n grösser als 1 ist, so erhält man als Endprodukt natürlich ein Azaeyclo-oetan, -nonan, -deca.n, -undeean oder -dodeean.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4-Ary l-'@i- cilkyl-azaeycloaikanen, dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst eine Verbindung der Formel EMI7.23 worin R1 und R2 je einen niedrigen Alkylrest, R, und R4 je Wasserstoff, den Methyl- oder Äthylrest, n eine ganze Zahl von 1-6 sind Y ein Halogenatom bedeuten, durch Erhitzen in Gegenwart eines hochpolaren, organischen Lösungsmittels und bei einer Temperatur von 70-120 C cyclisiert,

die .erhaltene cy- elische quaternäre Ammoniumverbindung bei einer solchen Temperatur weitererhitzt, dass Alkylhalogenid abgespalten wird Lind dnreh Anlagerung einer lletallalkylverbindung@ und Ilydrolyse die Cyangruppe des erhaltenen Azacycloalkannitrils in eine Acylgi@uppe überführt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 4-Aryl-4-(nied-er acyl)-N- (nieder alkyl)-aza.cycloheptan, dadurch gekennzeichnet, dass man von 3-Aryl-3-cyan-l- di-(nieder alkyl)-amino-w-halohexan ausgeht. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1 zur Herstellung von, 4-Phe- nyl-4-(nieder aeyl)-N-methyl-azacycloheptan, dadurch gekennzeichnet, dass man von 3-Cyan- 3-phenyl-1-dimethylamino-co-halohexan ausgeht. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Metalla.lkylver- bindung ein Alkylmagnesiumhalogenid verwendet wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Metallalkyl- verbindung ein Lithiumalkyl verwendet wird.