CH323319A - Procédé de préparation des acides hydroxy-4-cinnoline-carboxyliques-3. - Google Patents

Procédé de préparation des acides hydroxy-4-cinnoline-carboxyliques-3.

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CH323319A
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cinnoline
hydroxy
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James Barber Harry
Roland Washbourne Kenneth
Robert Wragg William
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May & Baker Ltd
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Description


  Procédé de préparation des acides     hydroxy-4-cinnoline-carboxyliques-3       L'invention concerne un procédé de prépa  ration d'acides     hydroxy-4-cinnoline-carboxyli-          ques-3,    ces dérivés de la     cinnoline    pouvant  porter sur le noyau benzénique un ou plusieurs  substituants tels qu'halogène, alcoyle,     aryl,        al-          coxy,        aryloxy,        alcoylsulfonyloxy,        arylsulfonyl-          oxy    ou des groupements transformables en  groupements     amino    (y compris les groupements  nitro).

   Ces dérivés de la     cinnoline    sont des in  termédiaires intéressants en synthèse organi  que, particulièrement pour la préparation de  substances     thérapeutiquement    actives, telles  que les     pyrimidylamino-6-cinnolines        trypano-          cides    et les<B>NI,</B>     N3-bis(amino-4'-cinnolyl-6')-          guanidines.     



  Les méthodes utilisées jusqu'à présent d'une  façon générale pour la préparation des com  posés de ce type ont été décrites par N. J.       Leonard        (Chem.        Revs.    1945, 37, 269) et des  méthodes nouvelles ont été ensuite décrites par  ce même auteur,     (Leonard    et     coll.,    J.     Org.          Chem.    1947, 12, 47).    Ces différentes méthodes présentent des  désavantages et des limitations dus entre au  tres à ce qu'on a à utiliser comme intermé  diaires des benzènes di-substitués en position  1,2 qui normalement sont relativement peu  accessibles.

   De plus, si le dérivé de la     cinno-          line    que l'on désire obtenir est substitué sur le    noyau benzénique, lesdits intermédiaires     dai-          vent    également porter ces substituants dans les  positions appropriées avant que le dérivé     cin-          nolique    soit formé par cyclisation et la prépa  ration de tels intermédiaires peut nécessiter  des opérations     difficiles    de séparation des iso  mères.

      Le procédé selon la présente invention  pour la préparation desdits acides     hydroxy-4-          cinnoline-carboxyliques-3    est caractérisé en ce  que l'on soumet des composés présentant dans  leur molécule le groupement de formule  
EMI0001.0036     
    dans laquelle X représente un atome de chlore  ou de brome (de préférence chlore), Y repré  sente un groupement hydrolysable en reste car  boxyle, par exemple un groupement     halogéno-          ou        alcoxy-carbonyle,    à une cyclisation puis à  une hydrolyse.

   Le noyau benzénique peut por  ter un ou plusieurs substituants dans la mesure  où au moins une des positions en     ortho    du  groupement     hydrazone    reste non substituée.      Lesdits composés présentant le groupement  de formule I ont la structure indiquée mais     ils     peuvent également     exister    sous la forme     azo     tautomère suivante  
EMI0002.0004     
    Il est bien entendu que si référence est faite  dans le texte et la revendication aux composés  de formule I, les composés de formule II et  les mélanges des deux formes sont également  compris.  



  On peut généralement obtenir ces intermé  diaires sans     difficulté    et avec un bon rendement  à partir de matières facilement accessibles et  en conséquence le procédé selon l'invention  présente des avantages substantiels sur les pro  cédés employés jusqu'à présent pour la prépa  ration des dérivés de la     cinnoline    du type sus  dit.  



  Il est souvent     superflu    de procéder à une  opération séparée d'hydrolyse. En     effet,    lors  que Y représente un groupement     halogéno-          carbonyle,    l'application des méthodes norma  les pour la séparation d'un produit de réaction  de ce genre peut     entrainer    spontanément l'hy  drolyse de Y et donner directement l'acide  carboxylique comme on le verra dans les exem  ples ci-après.

   Lorsque Y représente un grou  pement ester, les mêmes méthodes de sépara  tion peuvent en     général    donner aussi directe  ment l'acide carboxylique correspondant; la  cyclisation n'est suivie d'une opération sépa  rée d'hydrolyse du reste ester en groupement  carboxylique que si les produits de cyclisation  obtenus le nécessitent.  



  Parmi les différents types     d'intermédiaires     que l'on peut utiliser comme produits de dé  part, les halogénures de diacides, et plus parti  culièrement les chlorures de diacides présen  tant le groupement de formule I dans laquelle  <I>X</I> représente un atome de chlore et<I>Y</I> un grou  pement     halogénocarbonyle    sont particulière-    ment     accessibles    et économiques : de ce fait,  ils constituent les matières premières préférées  pour la préparation des acides     hydroxy-4-cin-          noline-carboxyliques-3.     



  La cyclisation est de préférence effectuée  en traitant les composés de formule I par un  catalyseur propre à catalyser les réactions du  type     Friedel-Crafts,    en milieu solvant inerte  vis-à-vis des     réactifs.     



  Les recherches et essais effectués ont dé  montré que les catalyseurs de ce type ne sont  pas tous également actifs et que les rendements  obtenus varient selon le catalyseur et l'inter  médiaire utilisés. Néanmoins, on a trouvé que  les catalyseurs du groupe comprenant le tétra  chlorure de titane, le chlorure     stannique,    le       pentachlorure    d'antimoine, le chlorure ferri  que et le trichlorure d'aluminium conviennent  la plupart du temps ;

   parmi ces catalyseurs on  utilise de préférence le tétrachlorure de titane  et le chlorure     stannique.    Le milieu solvant pré  féré est le nitrobenzène, mais d'autres solvants  inertes tels que le     chlorobenzène,    le     dichloré-          thane    et le     tétrachloréthane    peuvent également  être utilisés avantageusement dans certains cas.  La température de réaction optimum varie  également selon les réactifs     utilisés    et peut  être facilement déterminée dans chaque cas.  On a trouvé que cette température optimum  est généralement de l'ordre de 80 à     120o.     



  Les acides     hydroxy-4-cinnoline-carboxyli-          ques-3    préparés par le procédé selon l'inven  tion peuvent être isolés du mélange réaction  nel contenant le catalyseur par les méthodes  habituelles, mais lorsqu'on a utilisé un solvant       entraînable    à la vapeur, il est préférable de les  isoler par entraînement à la vapeur, cette mé  thode ayant l'avantage de simplifier la sépara  tion du produit et du catalyseur.

   Lorsque dans  le produit de départ Y est un groupement     ha-          logéno-    ou     alcoxy-carbonyle,    et lorsqu'on uti  lise le tétrachlorure de titane comme cataly  seur,     l'entraînement    à la vapeur, lorsqu'il est  réalisé dans des conditions acides, hydrolyse  le groupement Y et transforme le catalyseur  en une forme insoluble dans les alcalis. L'acide       hydroxy-4-cinnoline-carboxylique-3    désiré peut  ensuite être extrait par un alcali aqueux et           reprécipité    par addition d'un excès d'acide.

    Lorsque     l'entraînement    à la vapeur est fait  dans des conditions     alcalines,    le tétrachlorure  de titane est alors transformé en une forme  insoluble qui peut être éliminée par filtration  en laissant une solution à     partir    de laquelle le  produit désiré peut être     reprécipité    par addi  tion d'un excès d'acide.

   En outre l'élimination  du solvant par     entraînement    à la vapeur per  met normalement     d'obtenir    directement les  acides     carboxyliques-3    par cyclisation des chlo  rures de diacides et des chlorures d'esters aci  des     intermédiaires,    sans qu'il soit besoin d'une  opération séparée d'hydrolyse.  



  Les acides     hydroxy-4-cinnoline-carboxyli-          ques    peuvent être transformés en     hydroxy-4-          cinnolines    par chauffage à 200 -     215o    C.  



  Les composés de départ du procédé selon  l'invention peuvent être facilement obtenus à  partir des acides correspondants qui sont     eux-          mêmes    préparés par des méthodes déjà con  nues et décrites dans la littérature, par exemple  à partir de l'aniline ou d'une aniline substituée  appropriée, par     diazotation    de ladite aniline et  copulation du produit obtenu avec un dérivé  fonctionnel approprié de l'acide     malonique,    de  façon à former un produit qui peut être trans  formé en l'intermédiaire désiré.  



  Pour la préparation des composés de dé  part dans lesquels Y représente un groupement       halogéno-carbonyle,    l'aniline     diazotée    appro  priée est copulée avec le     malonate    d'éthyle et  la     phénylhydrazone    de     mésoxalate    d'éthyle ob  tenue est hydrolysée en solution     éthanolique     bouillante par addition graduelle d'une propor  tion équimoléculaire d'une solution d'hydroxy  de de sodium 2N, le mélange étant maintenu  exactement alcalin à la     phénolphtaléine.    Le sel  de sodium de l'ester     semi-hydrolysé    peut être  isolé à ce stade par refroidissement et filtra  tion.

   L'hydrolyse est complétée par traitement  de l'ester     semi-hydrolysé,    de préférence<I>in situ,</I>  avec un excès d'alcali, à une température in  férieure à environ 650. La     phénylhydrazone     de l'acide     mésoxalique    est alors isolée par trai  tement du mélange avec un acide dilué et fil  tration du produit précipité. On peut alors  la transformer en chlorure de diacide par    traitement avec du     pentachlorure    de phosphore  ou du chlorure de     thionyle        dans    un solvant non       hydroxylé    sec, tel que le chloroforme, le ben  zène ou le nitrobenzène.

   La réaction est effec  tuée de façon convenable au bain-marie, le  solvant étant choisi de façon à donner un bon  rendement en produit cristallin par refroidis  sement.  



  Les composés de     départ    dans lesquels Y  est un groupement     alcoxy-carbonyle    peuvent  être obtenus par hydrolyse partielle de la     phé-          nylhydrazone    de     mésoxalate    d'éthyle comme  décrit ci-dessus, puis transformation des es  ters acides résultants en les chlorures d'acides  correspondants.  



  Les composés de départ sont de préférence  isolés avant cyclisation, mais on peut aussi les  préparer dans un solvant convenable tel que  le nitrobenzène et les     traiter   <I>in situ</I> par le ca  talyseur, bien que ce mode de faire donne  généralement des rendements     inférieurs.     



  L'invention est illustrée par les exemples  suivants    <I>Exemple 1</I>    14 g de     p-chlorophénylhydrazone    de chlo  rure de     mésoxalyle    sont dissous dans 85     cm3     de nitrobenzène sec et on ajoute 9,5 g de té  trachlorure de titane. La solution est chauffée  au bain-marie pendant 4 h. 1/2 puis versée  dans 250     cm3    d'une solution de soude 2N. Le  nitrobenzène est éliminé par     entraînement    à la  vapeur et les sels de titane     insolubles    sont sé  parés par filtration.

   En     acidifiant    le     filtrat    au  moyen de 30     cm3    d'acide     chlorhydrique    con  centré on obtient l'acide     chloro-6-hydroxy-4-          cinnoline-carboxylique-3    qui cristallise dans la       diméthylformamide    sous forme d'aiguilles in  colores fondant à 2670 avec décomposition.  



  On peut aussi préparer l'acide     chloro-6-          hydroxy-4-cinnoline-carboxylique-3    à partir de  la     p-chlorophénylhydrazone    du chlorure de       mésoxalyle    par une méthode analogue, en uti  lisant 1,1     proportion    moléculaire de l'un des  catalyseurs anhydres suivants : chlorure     stanni-          que,    chlorure ferrique,     pentachlorure    d'anti  moine et chlorure d'aluminium.

        La     p-chlorophénylhydrazone    du chlorure  de     mésoxalyle    est préparée de la façon sui  vante : on ajoute avec précaution 250     em3     d'acide chlorhydrique concentré à<B>127,5</B> g de       p-chloraniline    fondue. La bouillie     cristalline     blanche de chlorhydrate de     p-chloraniline    est  refroidie à 00 et mélangée avec 1,5 kg de glace  pilée. On ajoute en une fois une solution de  71 g de nitrite de sodium dans 300     cm3    d'eau  et on agite vigoureusement le mélange pendant  10 minutes.

   L'excès d'acide nitreux est décom  posé par addition d'acide     sulfamique.    La solu  tion froide de sel de     diazonium    est ajoutée  goutte à goutte en 30 minutes à un mélange  bien agité de 160 g de     malonate    d'éthyle, 2  litres d'éthanol, 140 -d'acétate de sodium  anhydre et 400     cm3    d'eau,

   la température étant  maintenue à     0o.    On continue d'agiter pendant  5 heures et laisse la température s'élever jus  qu'à     20 .    La suspension de     p-chlorophényl-          hydrazone    de     mésoxalate    d'éthyle est filtrée et  le produit est cristallisé dans 1 litre d'éthanol  sous forme de fines aiguilles jaunes fondant à       76,1.    On ajoute goutte à goutte, en 7 minutes,  16,5     crus    de soude 2N à une solution bouil  lante de 10 g de     p-chlorophénylhydrazone    de       mésoxalate    d'éthyle dans 16,5     cm3    d'éthanol.

    En refroidissant le mélange réactionnel à la  température ordinaire, il se sépare le sel de so  dium de la     p-chlorophénylhydrazone    du     mé-          soxalate    acide d'éthyle sous forme d'un solide  jaune. On ajoute 41     cm3    d'eau et 41     cm3    de  soude 2N, et on agite vigoureusement le mé  lange à température ordinaire pendant 3 heu  res pour achever la seconde phase de l'hydro  lyse. La solution rouge obtenue est acidifiée  au moyen de 60     cm3    d'acide chlorhydrique 2N.

    La     p-chlorophénylhydrazone    d'acide     mésoxali-          que    se sépare sous forme d'un solide. jaune qui  cristallise dans l'acide acétique en aiguilles jau  nes fondant à 1900 avec décomposition. On  ajoute 120 g de     pentachlorure    de phosphore  à une suspension de 70 g de     p-chlorophényl-          hydrazone    d'acide     mésoxalique    dans 400     cm3     de nitrobenzène sec. Quand la réaction violente  du début s'est calmée, le mélange est chauffé  au bain de vapeur pendant 35 minutes.

   En re  froidissant dans la glace, on cristallise la         p-chlorophénylhydrazone    de chlorure de     mé-          soxalyle.    On la filtre, lave avec 1 litre d'éther  de pétrole sec bouillant à 40-600 et     sèche    au  vide sur gel de silice.

   Le produit est obtenu  sous forme de fines aiguilles jaunes fondant  avec décomposition à 156     --157o.       <I>Exemples 2 à 11</I>  Dans le tableau 1 ci-après, on donne d'au  tres exemples d'acides     hydroxy-4-cinnoline-car-          boxyliques-3    préparés par le procédé selon la  présente invention à     partir    des     phénylhydra-          zones    de chlorure de     mésoxalyle    correspondan  tes par un processus analogue à celui qui est  décrit dans l'exemple 1, en utilisant comme  catalyseur, soit le chlorure     stannique,    soit le  tétrachlorure de titane.

      <I>Exemple 12:</I>    La     m-chlorophénylhydrazone    de     chlorure     de     mésoxalyle    est cyclisée de façon analogue  en utilisant le chlorure     stannique    comme cata  lyseur, et donne l'acide     chloro-5    (ou     7)-hy-          droxy-4-cinnoline-carboxylique-3.    fondant à  263 - 264  avec décomposition.

      <I>Exemple 13:</I>    La     bromo-3-méthyl-4-phénylhydrazone    de  chlorure de     mésoxalyle    est cyclisée de façon  analogue en utilisant comme catalyseur le  chlorure     stannique,    et donne l'acide     bromo-5     '(ou     7)-hydroxy-4-méthyl-6-cinnoline-carboxy-          lique-3    fondant avec décomposition à     262-263o.       <I>Exemple 14:

  </I>    La     dichloro-3,4-phénylhydrazone    de chlo  rure de     mésoxalyle    est cyclisée de façon ana  logue en utilisant comme catalyseur le tétra  chlorure de titane, et donne l'acide     dichloro-          5,6    (ou     6,7)-hydroxy-4-cinnoline-carboxyli-          que-3    fondant avec décomposition à 268 .  



  Les points de fusion ou d'ébullition des com  posés de     départ    utilisés dans les exemples 2 à  14 inclus sont donnés dans le tableau 2.    
EMI0005.0001     
  
    <I>TABLEAU <SEP> 1</I>
<tb>  <I>Acides <SEP> hydroxy-4-cinnoline-carboxyliques-3</I>
<tb>  R5 <SEP> OH
<tb>  RB- <SEP> N <SEP> -COOH
<tb>  R7  R8 <SEP> N
<tb>  Exemple <SEP> I <SEP> R_ <SEP> <U>R <SEP> r#</U> <SEP> ( <SEP> R <SEP> Catalyseur <SEP> P. <SEP> F.

   <SEP> avec
<tb>  <U>r,</U> <SEP> s <SEP> <U>décomp.</U>
<tb>  2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> SnCI, <SEP> <B>267-268</B>
<tb>  3 <SEP> H <SEP> CH., <SEP> H <SEP> H <SEP> Sncl, <SEP> 269
<tb>  4 <SEP> H <SEP> OMe <SEP> H <SEP> H <SEP> SnC14 <SEP> <B>258-259</B>
<tb>  5 <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> TiC14 <SEP> <B>257-258</B>
<tb>  6 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Ticl, <SEP> 248-249
<tb>  7 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> <B>ci</B> <SEP> TiC14 <SEP> 249-250
<tb>  8 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> TiCl4 <SEP> <B>250-251</B>
<tb>  9 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> TiC14 <SEP> 247-248
<tb>  10 <SEP> H <SEP> NO:

  , <SEP> H <SEP> H <SEP> TiCl, <SEP> 275
<tb>  <U>11</U> <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OMe <SEP> TiCI, <SEP> <B>274-275</B>     
EMI0005.0002     
  
    <I>TABLEAU <SEP> 2</I>
<tb>  <I>Composés <SEP> de <SEP> départ <SEP> utilisés <SEP> dans <SEP> les <SEP> exemples <SEP> 2 <SEP> à <SEP> 14 <SEP> (X <SEP> = <SEP> COCL)</I>
<tb>  X <SEP> X
<tb>  R4 <SEP> @@H <SEP> \C
<tb>  .I
<tb>  R.;

   <SEP> # <SEP> <B>-NH</B>@
<tb>  R@
<tb>  Exem- <SEP> X <SEP> = <SEP> COOEt <SEP> X <SEP> = <SEP> COOH <SEP> X <SEP> = <SEP> COCI
<tb>  ple <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R,s <SEP> R., <SEP> P. <SEP> F. <SEP> P. <SEP> F.
<tb>  P. <SEP> F. <SEP> P. <SEP> E. <SEP> (déc.) <SEP> (déc.)
<tb>  2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 145-150/ <SEP> 162-163 <SEP> 132-135
<tb>  0.2 <SEP> mm
<tb>  3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CHI <SEP> H <SEP> - <SEP> 159-172/ <SEP> 165-167 <SEP> non <SEP> isolé
<tb>  0.2 <SEP> mm
<tb>  4 <SEP> H <SEP> H <SEP> OMe <SEP> H <SEP> - <SEP> 165-l80/ <SEP> 142 <SEP> non <SEP> isolé
<tb>  0.3 <SEP> mm
<tb>  5 <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> 73 <SEP> - <SEP> 192-194 <SEP> 158-160
<tb>  6 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 92 <SEP> - <SEP> 210-212 <SEP> 1l1
<tb>  7 <SEP> Cl <SEP> <B>ci</B> <SEP> H <SEP> H <SEP> <B>96-97</B> <SEP> - <SEP> 199-200 <SEP>

  104
<tb>  8 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> 92 <SEP> - <SEP> 178 <SEP> 145-146
<tb>  9 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> <B>76-77</B> <SEP> - <SEP> 175-176 <SEP> 129-130
<tb>  10 <SEP> H <SEP> H <SEP> NO., <SEP> H <SEP> <B>79-82</B> <SEP> - <SEP> 200-201 <SEP> 156
<tb>  11 <SEP> OMe <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> <B>56-57</B> <SEP> - <SEP> 157 <SEP> 172-173
<tb>  12 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> non <SEP> isolé <SEP> - <SEP> 168 <SEP> non <SEP> isolé
<tb>  13 <SEP> H <SEP> Br <SEP> CH., <SEP> H <SEP> 73 <SEP> 187 <SEP> non <SEP> isolé
<tb>  14 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> <B>ci</B> <SEP> H <SEP> <B>80-81</B> <SEP> - <SEP> 185-186 <SEP> 149-150         <I>Exemple 15:

  </I>  Une solution de 25 g de     p-méthylphényl-          hydrazone    de     mésoxalate    acide d'éthyle et de  13 g de chlorure de     thionyle    pur dans 700     crus     de benzène sec est chauffée à reflux au bain  de vapeur pendant une heure.

   Il se dégage de  l'acide chlorhydrique et de l'anhydride     sulfureux.     Le solvant et l'excès de chlorure de     thionyle     sont éliminés au vide, à     50 ,    et le résidu jaune  de     p-méthylphénylhydrazone    du chlorure     d'a-          éthoxycarbonyl-glyoxylyle    est dissous dans  200 crus de nitrobenzène sec. La cyclisation  est effectuée en chauffant cette solution avec  27,4 g de chlorure     stannique    au bain de va  peur pendant 2 heures. Le mélange chaud est  versé dans 760 crus de soude 2N. Le nitroben  zène est éliminé par distillation à la vapeur,  et le résidu filtré à chaud.

   Par acidification du  filtrat au moyen d'acide chlorhydrique con  centré, l'acide     hydroxy-4-méthyl-6-cinnoline-          carboxylique-3    se sépare sous forme d'un solide  brun qui cristallise dans l'acide acétique en ai  guilles chamois fondant avec décomposition  à 265-266.  



  La     p-méthylphénylhydrazone    de     mésoxa-          late    acide d'éthyle est préparée de la faon  suivante    On ajoute avec précaution 250 crus d'acide  chlorhydrique concentré à 107 g de     p-toluidine     fondue. La bouillie cristalline de chlorhydrate  de     p-toluidine    est refroidie à 00 et mélangée  avec 1 kg de glace pilée. On ajoute rapide  ment une solution de 71 g de nitrite de so  dium dans 300 crus d'eau et agite vigoureuse  ment le mélange pendant 10 minutes.

   L'excès  d'acide nitreux est décomposé par addition  d'acide     sulfamique.    La solution froide de sel  de     diazonium    est ajoutée goutte à goutte en 15  minutes à un mélange agité de 160 g de     ma-          lonate    d'éthyle, 2 litres d'éthanol, 140 g d'acé  tate de sodium anhydre et 400 crus d'eau, la  température étant maintenue à     01).    On conti  nue à agiter pendant 12 heures, et laisse la  température remonter à 200. La solution     étha-          nolique    est séparée par     siphonnage    de l'huile  rouge qui a décanté.

   Cette solution est évapo  rée au vide jusqu'à un volume de 1,2 litre, puis    diluée avec 3 litres d'eau. Le produit brut res  tant se sépare sous forme d'une huile rouge.  Celle-ci est dissoute dans l'éther, en même  temps que la première fraction d'huile rouge.  La solution est lavée à l'eau et séchée sur sul  fate de sodium anhydre. Par élimination du  solvant et distillation du résidu sous vide élevé,  on obtient la     p-méthylphénylhydrazone    de     mé-          soxalate    d'éthyle sous forme d'une huile jaune  pâle bouillant à     159-172     sous 0,2 mm.  



  On ajoute goutte à goutte, en 30 minutes,  280 crus de soude 2N à une solution de 150 g  de     p-méthylphénylhydrazone    de     mésoxalate     d'éthyle dans 280 crus d'éthanol bouil  lant, la solution étant maintenue exactement  alcaline à la     phénolphtaléine    pendant l'addi  tion de la solution. La solution limpide rouge  obtenue est     chauffée    pendant 10 minutes puis  acidifiée par un mélange de 300 crus d'acide  chlorhydrique<I>2N</I> et d'un litre d'eau.

   La     p-          méthylphénylhydrazone    de     mésoxalate    acide  d'éthyle se sépare sous forme d'un solide jaune  qui, cristallisé     dans    600 crus d'éthanol, donne  de fines aiguilles jaunes fondant avec décom  position à 1410.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé pour la préparation des acides hydroxy-4-cinnoline-carboxyliques-3, caracté risé en ce que l'on soumet des composés pré sentant dans leur molécule le groupement de formule EMI0006.0041 dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome et Y un groupement hydrolysable en reste carboxyle, à une cyclisation puis à une hydrolyse. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que le reste Y est un reste halogé- nocarbonyle. 2. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que le reste Y est un reste alcoxy- carbonyle. 3.
    Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la cyclisation est effectuée dans un solvant inerte. 4. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la cyclisation est effectuée en présence d'un catalyseur propre à catalyser les réactions du type Friedel-Crafts. 5. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la cyclisation est effectuée par chauffage. 6. Procédé selon la revendication et la sous- revendication 3, caractérisé en ce que, après avoir effectué la cyclisation, on chasse le sol vant et on hydrolyse le groupement Y par en traînement dudit solvant à la vapeur d'eau.
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