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L'invention concerne les dérivés de la cinnoline et plus particulièrement la préparation d'acides hydroxy-4-cinnoline carboxyliques-3 et d'hydroxy-4-cinnolines, ces dérivés de la cinnoline pouvant porter sur le noyau benzénique un ou plusieurs substituants tels qu'halogène, alcoyl, aryl, alcoxy, aryloxy, alcoylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy ou des groupements transformables en groupements amino (y compris les groupements nitro). Ces dérivés de la cinnoline sont aes intermédiaires intéressants en synthèse organique, particulièrement pour la préparation de substances thérapeutiquement actives, telles que les pyrimidylamino-6 cinnolines trypanocides et les N1-N3 (bis amino-4' cinnolyl-6') guanidines.
Les méthodes utilisées jusqu'à présent n'une façon générale pour la préparation aes composés de ce type ont été décrites par N.J. Léonard (Chem. Revs. 1945, 37, 269) et des méthoues nouvelles ont été ensuite décrites par ce même auteur (Léonard et coll., J. Org. Chem. 1947, 12, 47).
Ces différentes méthodes présentent des désavantages et des limitations dus entre autres à ce qu'on a à utiliser comme intermédiaires des benzènes di-substitués en position 1,2 qui normalement sont relativement peu accessibles. De plus, si le dérivé de la cinnoline que l'on délire obtenir est substitué sur le noyau benzénique, lesdits intermédiaires doivent également porter ces substituants dans les positions appropriées avant que le dérivé cinnolique soit formé par cyclisation et la préparation de tels intermédiaires peut nécessiter des opérations difficiles de séparation des isomères.
Un objet de la présente invention est ae prévoir un procédé nouveau et commercialement avantageux pour la préparation des dérivés de la cinnoline ci-dessus. Un autre objet de l'invention est de prévoir ae nouveaux dérivés de la cinnoline techniquement intéressants que l'on peut obtenir par le susdit procéaé.
Le procédé selon la présente invention pour la préparation desdits acides hydroxy-4-cinnoline carboxyliques-3 et hydroxy-4-cinnolines comporte la cyclisation aes composés représentés par la formule suivante:
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dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome (de préférence chlore), Y représente un groupement halogéno- ou alcoxy-carbonyle, un groupement cyano ou un atome d'hydrogéne, le noyau benzénique pouvant porter un ou plusieurs substituants dans la mesure où au moins une des positions en orho au groupement hyarazone reste non substituée, puis, si nécessaire, transformation par hydrolyse en les produits désirés des substances obtenues par cette cyclisation et, si nécessaire, décarboxylation.
Les aits composés de formule I ont la structure indiquée mais ils peuvent également exister sous la forme azo tautomère suivante:
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Il est bien entendu que si référence est faite dans le texte de la demande et du résumé aux composés de formule I, les composés de formule II et les mélanges des deux formes sont également compris.
On peut généralement obtenir ces intermédiaires sans difficulté et avec un bon rendement à partir de matières facilement accessibles et en conséquence le procédé selon l'invention présente des avantages substantiels sur les procédés employés jusqu'à présent pour la préparation des dérivés de la cinnoline faisant l'objet de la présente invention.
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Lorsque dans la formule I, Y représente un atome d'hydrogène,
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le produit ae la cyclisation est une hydroxy#4-cinnoline. Lorsque Y ne re- présente pas un atome d'hydrogène, le produit obtenu par cyclisation dépend
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ale la nature de Y, mais est transformable par hydrolyse en un acide hydrOXY7 4-cinnoline carboxylique-3.
Plus précisément, lorsque Y représente un groupement halogéno- ou alcoxy-carbonyle ou un groupement cyano, l'application des méthodes normales pour la séparation a'un produit de réaction de ce genre donnera (lorsque Y représente un groupement halogéno-carbonyle) et pourraaonner (lorsque Y représente un groupement alcoxy-carbonyle ou un groupement cyano) directement l'acide carboxylique comme on le verra dans les exemples ci-après. Par conséquent, lorsque Y représente un groupement alcoxy-carbonyle ou un groupement cyano, la cyclisation n'est suivie d'une opération séparée a'hyarolyse du reste ester ou au groupement cyano en groupement carboxylique utilisant les conditions normales d'hydrolyse, que si les produits de cyclie sation obtenus le nécessitent.
Parmi les différents types a'intermédiaires que l'on peut utili - ser comme produits de départ, les halogénures de diacides, et plus particulièrement les chlorures de diaciues de formule I dans laquelle X représente un atome de chlore et Y un groupement halogénocaroonyle sont particulièrement accessibles et économiques: de ce fait ils constituent les matières premières
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préférées pour la préparation à la fois des aciaes hydroxy-4-cinnoline carboxyliques-3 et aes hyùroxy-4-cinnolines que l'on peut obtenir de façon commo- de à partir des dits aciaes par décarboxylation.
La cyclisation selon la présente invention est de préférence effectuée en traitant les composés de formule I par un catalyseur du type
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Frieael-Crafts, en milieu solvant inerte vis-à-vis des réactifs,
Les recherches et essais de la Demanderesse ont aémontré que les catalyseurs de ce type ne sont pas tous également actifs et que les rendements obtenus varient selon le catalyseur et l'intermédiaire utilisés. Néamoins, on a trouvé que les catalyseurs au groupe comprenant le tétrachlorure de titane, le chlorure stannique, le pentachlorure d'antimoine, le chlorure ferrique et le trichlorure d'aluminium conviennent la plupart du temps et que parmi ces catalyseurs on utilise de préférence le tétrachlorure de titane et le chlorure stannique.
Le milieu solvant préféré est le nitrobenzène, mais d'autres solvants inertes tels que le chlorobenzène, le aichloréthane et le tétrachloréthane peuvent également être utilisés avantageusement dans certains cas.
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La température de réaction optimum varie é aleIT.ent selon les réactifs utili- sés et peut être facilement déterminée dans chaque cas. On a trouvé que cette température optimum est généralement de l'ordre ae 80 à 120 .
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Les aciaes hwdroXèJ-4-cinnoline carboxyliques-3 et les hyJroxy-4 cinnolines correspondantes préparées selon l'invention peuvent être isolés du mélange réactionnel contenant le catalyseur par les méthodes habituelles, mais lorsqu'on a utilisé un milieu réactionnel entraînable à la vapeur on peut, selon une caractéristique de l'invention$ les isoler par entraînement à la vapeur, ce procédé ayant davantage de simplifier la séparation du produit et du catalyseuf.
Lorsque aans le produit de départ, Y est un groupement halogéno- ou alcoxy-carbonyle, et lorsqu'on utilise le tétrachlorure de titane comme catalyseur, l'entraînement à la vapeur, lorsqu'il est réalisé dans des conaitions acides, transforme le catalyseur en une forme insoluble dans les alcalis et
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l'aciae hyàroiçy-4-cinioline carboxylique-3 désiré peut être extrait par un alcali aqueux et reprécipité par addition d'un excès d'aciae. Lorsque l'entraînement à la vapeur est fait aans des conuitions alcalines, le tétrachlorure de titane est alors transformé en une forme insoluble qui peut être éliminée par filtration en laissant une solution à partir ue laquelle le produit
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aésiré peut être reprécipité par addition a'un excès d'acicte.
En outre, l'élimination au solvant par entrainement à la vapeur permet normalement d'obte- nir uirectement les aciaes carooxyliques-3 par cyclisation des chlorures de
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aiacies et uses chlorures d'esters aciaes intermédiaires, sans qu'il soit
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besoin d'une opération séparée d'hydrolyse.
La décarboxylation des acides hydroxy-4-cinnoline carboxyliques-3 en hyaroxy-4-cinnoline correspondantes peut être .réalisée facilement par chauf- fage de ces acides, à une température de 200 - 215 , dans un solvant inerte que la benzophénone.
Les composés intermédiaires de formule I peuvent être facilement obtenus à partir des aciaes correspondants qui sont eux-mêmes préparés par des méthodes déjà connues et aécrites dans la littérature, par exemple à par- tir de l'aniline ou d'une aniline substituée appropriée, par diazotation de ladite aniline et copulation du produit obtenu avec un dérivé fonctionnel ap- proprié de l'acide malonique, de façon à former un produit qui peut être trans- formé en l'intermédiaire désiré.
Pour la préparation des intermédiaires dans lesquels Y représen- te un groupement halogéno-carbonyle, l'aniline diazotée appropriée est copu- lée avec le malonate d'éthyle et la phényl-hydrazone de mésoxalate d'éthyle obtenue est hydrolysée en solution éthanolique bouillante par addition graduelle d'une proportion équimoléculaire d'une solution d'hydroxyde de sodium
2N, le mélange étant maintenu exactement alcalin à la phénolphtaléine. Le sel de soaium de l'ester semi-hyarolysé peut être isolé à ce stade par refroidis- sement et filtration. L'hydrolyse est complétée par traitement de l'ester se- mi-hyarolysé, de préférence insitu, avec un excès d'alcali, à une température inférieure à environ 65 .
La phénylhydrazone de l'acide mésoxalique est alors isolée par traitement au mélange avec un acide dilué et filtration du produit précité. On peut alors la transformer en chlorure de diacide par traitement avec du pentachlorure de phosphore ou du chlorure de thionyle dans un solvant non hyaroxylé sec tel que le chloroforme, le benzène ou le nitrobenzène. La réaction est effectuée de façon convenable au bain-marie, le solvant étant choisi ae faon à aonner un bon rendement en produit cristallin par refroidissenent.
Les intermédiaires dans lesquels Y est un groupement alcoxy-carbonyle peuvent être obtenus par hydrolyse partielle de la phénylhydrazone de mésoxalate d'éthyle comme décrit ci-dessus, puis transformation des esters acides résultants en les chlorures d'acides correspondants.
Les intermédiaires dans lesquels Y est un groupement cyano peuvent être obtenus par copulation de l'aniline diazotée appropriée avec le cyano-acétate d'éthyle, puis hyarolyse du groupement ester avec un alcali aqueux. Les phénylhydrazones de 1'acide Ó -cyano glyoxylique ainsi obtenues sont alors converties en les chlorures d'acides correspondante par les méthodes décrites ci-aessus.
Les intermédiaires dans lesquels Y est un atome d'hydrogène sont préparés au mieux par décarboxylation des phénylhydrazones de l'ester mésoxalique semi-hydrolisé correspondantes obtenues comme décrit ci-dessus, puis hydrolyse aes phénylhydrazones de l'acide glyoxylique et conversion en les chlorures d'acides correspondants.
Les intermédiaires de formule I sont de préférence isolés avant cyclisation, mais 'alternativement on peut les préparer,dans un solvant convenable tel que le nitrobenzène et les traiter in situ par le catalyseur, bien que ce procédé donne généralement des rendements inférieurs.
L'invention est illustrée par les exemples suivants: EXEMPLE 1-
14 g de p. chlorophénylhydrazone de chlorure de mésoxalyle sont dissous dans 85 cm3 de nitrobenzène sec et on ajoute 9,5 g de tétrachlorure de titane. La solution est chauffée au bain-marie pendant 4 h 1/2 puis versée dans 250 cm3 d'une solution ae soude 2N. Le nitrobenzène est éliminé par entraînement à la vapeur et les sels de titane insolubles sont séparés par fil-
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tration. En acidifiant le filtrat au moyen de 30 cm3 d'aciae chlorhydrique
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concentré on obtient l'acide chloro-6 hyaroxy-4-cinnoline carooxylique-3 qui cristallise dans la dàméthylformamide sous forme alai,lles incolcpes fondant à 267 avec'décomposition.
On peut aussi préparer l'acide chloro-6 hyaroxy-4-cinnoline carboxylique-3àpartà de la p. chlorophényl-hydrazone du chlorure de mésoxalyle par une méthoue analogue, en utilisant 1,1 jarpportiom moléculaire de l'un des catalyseurs anhydres suivants: chlorure stannique, chlorure ferrique, pentachlorure d'antimoine et chlorure d'aluminium.
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Un mélange de 4e7 g C'aciae chloro-6 hydroxy-4 -cinnoline cargoxylique-3 et de 25 o de oenzophénone est chauffé à 205-215 . jusqu'à cessa- tion du dégagement de gaz carbonique, ce qui demande 50 minutes. Le mélarge fonau refroidi est extrait avec 200 cm3 d'éther et le résidu de chloro-6 hy-
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aroJ-4-cinnoline brut cristallise ae l'éthanol en fines aiguilles chamois fondant à 296 ,
La p.chlorophénylhydrazone du chlorure de mésoxalyle est préparée ae la faon suivante: on ajoute avec précaution 250 cm3 d'acide chlorhydrique concentré à 127,5 g de p.chloraniline fondue. La bouillie cristalline blanche de chlorhyarate de p.chloraniline est refroicie à 0 et mélangée avec 1,5 kg de glace pilée.
On ajoute en une fois une solution de 71 g de nitrite de soaium dans 300 cm3 d'eau et on agite vigoureusement le mélange pendant 10 minutes. L'excès d'acide nitreux est décomposé par addition d'aciae sulfamique. La solution froide de sel ae uiazonium est ajoutée goutte à goutte en 30 minutes à un mélange bien agité de 160 g de malonate d'éthyle, 2 litres a'éthanol, 140 a'acétate de sodium anhydre et 400 cm3 d'eau, la température étant maintenue à 0 . On continue d'agiter pendant 5 heures et laisse la tem- pérature s'élever jusqu'à 20 .
La suspension ae p.chlorophényl-hydrazone ae mésoxalate d'éthyle est filtrée et le produit est cristallisé dans 1 litre d'éthanol sous forme de fines aiguilles jaunes fondant à 76 . On ajoute goutte à goutte, en 7 minutes, 16,5 cm3 de soude 2N à une solution bouillante de
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10 g de p.chlorophénylhyarazone de mésoxalate a'éthyle dans 16,:;, cm3 d'éthanol. En refroiuissant le mélange réactionnel à la température ordinaire, il se sépare le sel ae soaium ae la p.chlorophérlylhyarazone au mésoxalate aciae d'éthyle sous forme d'un solide jaune. On ajoute 41 om3 d'eau et 41 3m3 de souque 2N, et on a,,ite vigoureusement le mélange à température ordinaire pen- âant 3 heures pour achever la seconde phase ae l'hydrolyse. La solution rouge ootenue est acidifiée au. moyen ue Po cm3 aeaciae chlorhyarique 2K.
La p.chlorophén>-1h3-anazone a'aciae nésoxalique se sépare sous forme a'un soliue jaune qui cristallise dans l'acide acétique en aiguilles jaunes fonaant à 190 avec aéccmposition. On ajoute 12G g ue pentachlorure de phosphore à une sus- pension ae 70 g de p.chlorophénylhyarazone a'ciae mésoxalique dans 400 cm3 de nitrooenzène sec. Quan, la réaction violente au début s'est calmée, le
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mélange est chauffé au bain ae vapeur pendant 35 minutes. En refroidissant dans la glace, on cristallise la p. chlorophénylhydrazone de chlorure de mésoxalyle. On la filtre, lave avec 1 litre a'éther ae pétrole sec bouillant à 40-600 et sèche au viae sur gel de silice.
Le proauit est obtenu sous forme de fines aiguilles jaunes fonuant avec aécomposition à 156-17 .
EXEMPLE 2 à 11-
Dans le tableau 1 ci-après, on donne d'autres exemples d'acides
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hydroXY-4-cirulo1ine carboxyliques-3 et a'hydroxy-4-cinnolines préparés selon la présente invention à partir aes phénylhycrazones de chlorure de méspxalyle corresponaantes par un procédé analogue à celui qui est décrit dans l'exemple 1, en utilisant comme catalyseur, soit le chlorure stannique, soit le tétrachlorure de titane.
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TABLEAU 1
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acides hyàro-4-cinnoline carboligues-3 et hYdroXY-4-cinolines,
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OH R6- R R,r ' Ni ..........<1--4....." Exemple R5 R6 R7 R 8 Catalyseur - R = CtOH R :::: 11 P.F.avec P.F.
.ici -...4 décora-P.
2 H H H H SnGl4 267-268 236-237 3 H CH3 H H SnC14 269 271 t H OMe H H slicl4 258-259 - 5 H Br H H TiC14 257-258 277-278 6 CI H H vl TiCl4 248-249 222-224 '7 H H 1 CI TiCl4 249-250 261-262 H CI H ci TiC14 250-251 - '7 H H H CI TiC14 247-248 198-199 .a H N02 H H TiC14 275 336 il H H H OMe TiCl4 274-275 162-163 EXEMPLE 12-
La m.chlorophénylhydrazone de chlorure de mésoxalyle est cyclisée de façon analogue en utilisant le chlorure stannique comme catalyseur, et donne l'acide chloro-5 (ou 7)hydroxy-4-cinnoline carboxylique-3 fondant à 263-264 avec décomposition qui, par décarboxylation, donne la chloro-5 (ou 7)hyaroxy-4-cinnoline fondant à 330-332 :
EXEMPLE 13-
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La bromo-3 méthyl-4 phényihyctrazone de chlorure de mésoxalyle est cyclisée de façon analogue en utilisant comme catalyseur le chlorure stan- nique,, et donne l'acide bromo-5 (ou 7) hydroxy-4. méthyl-6 cinnoline carboxylique-3 fondant avec aécomposition à 262-263 , lequel par décarboxylation donne la bromo-5 (ou 7) hydroxy-4 méthyl-6 cinnoline fondant à 288-289 .
EXEMPLE 14-
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La dichloro-3,1 phénylhydrazone de chlorure de mésoxalyle est cyclisée de façon analogue en utilisant comme catalyseur le tétrachlorure de titane, et donne l'aeiae aichloro-5,6 (ou -6,7) hydroxy-4 cinnoline carboxylique-3 fondant avec aécomposition à 268 , qui par décarboxylation donne la dichloro-5,6 (ou-6,7) hydroxy-4 cinnoline fondant à 336-337 .
Les points de fusion ou d'ébullition des intermédiaires utilisés dans les exemples 2 à 14 inclus sont donnés dans le tableau 2.
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TABLEAU 2 Intermédiaires utilisés dans les exemples 2 à 14
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X 'c /X fi 4 N R 3 H/ Rz Exemple R 2 R3 Ru R5 X = COOEt X = C00H X = cool P.F. P.E. P.F. P.F.
¯ ¯ ¯ ¯¯ ¯ (dée , l ( dée , 1 2 H H H H - 145-150/ 162-163 132-135 0.2 mm.
3 H H CH3 H - 159-172/ 165-167 non isolé 0.2 mm.
4 H H Ove H - 165-180/ 142 non isolé 0.3 r.im.
5 H H Br H 73 - 192-194 158-160 6 Cl H H Cl 92 - 210-212 111 7 Cl Cl H H 96-97 - lv9-200 104 8 Cl H Cl H 92 - 178 145-146 9 Cl H H H 76-77 - 175-176 129-130 10 H H I02 H 79-82 - 200-201 156 11 01,.e H H H 56-57 - 157 172-173 12. H CI H H non isolé 168 non isolé 13 H Br CH3 H 73 - 187 non isolé 14 H Ci Cl H 80-81 - 185-186 149-150 EXEMPLE 15-
Une solution de 25 g de p.méthylphénylxydrazone de mésoxalate aciue d'éthyle et ae 13 g de chlorure de thionyle pur dans 700 cm3 de benzène sec est chauffée à reflux au bain de vapeur pendant une heure. Il se dégage ae l'aciue chlorhydrique et de 1'anhydride sulfureux. Le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sont éliminés au viae, à 50 , et le résidu jaune de p.méthylphénylhdrazone uu chlorure d'Ó-éthoxycarbonyl glyoxylyle est issous dans 200 cm3 de nitrooenzène sec.
La cyclisation est effectuée en chauffant cette solution avec 27,4 g de chlorure stannique au bain de vapeur pendant 2 heures. Le mélange chaud est versé dans 760 cm3 de soude 2N.
Le nitrobenzène est éliminé par aistillation à la vapeur, et le résidu filtré à chaud. Par aciaification du filtrat au moyen d'aciue chlorhydrique concentré, l'aciae hydroxy-4 méthyl-6 cinnoline carboxylique-3 se sépare sous forme d'un solide brun qui cristallise aans l'acide acétique en aiguilles chamois fonaant avec décomposition à 265-266 .
La p.méthylphénylhydrazone de mésoxalate acide d'éthyle est préparée de la façon suivante:
On ajoute avec précaution 250 cm3 d'acide chlorhyarique concen- tré à 107 g de p.toluidine fondue. La bouillie cristalline de chlorhydrate de p.toluidine est refroidie à 0 et mélangée avec 1 kg de glace pilée. On ajoute rapidement une solution de 71 g de nitrite de sodium dans 300 cm3 d'eau et agite vigoureusement le mélange penaant 10 minutes. L'excès d'acide nitreux
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est décomposé par addition d'aciue sulfamique.
La solution froide de sel de diazonium est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes à un mélange agité de 160 g de malonate d'éthyle, 2 litres d'éthanol, 140 g d'acétate ae sodium anhydre et 400 em3 d'eau, la température étant maintenue à 0 . On continue à agiter pendant 12 heures, et laisse la température remonter à 20 . La solution éthanolique est séparée par siphonnage de l'huile rouge qui a décanté. Cette solution est évaporée au vide jusqu'à un volume de 1,2 litre, puis diluée avec 3 litres d'eau. Le produit brut restant se sépare sous forme d'une huile rouge. Celle-ci est, dissoute dans l'éther, en même temps que la première fraction d'huile rouge. La solution est lavée et séchée sur sulfate de sodium anhydre.
Par élimination du solvant et distillation du résidu sous vide élevé, on obtient la p.méthylphénylhydrazone de mésoxalate d'éthyle sous forme d'une huile jaune pâle bouillant à 159-172 sous 0,2 mm.
On ajoute goutte à goutte, en 30 minutes, 280 cm3 de soude 2N à une solution ae 150 g de p.méthylphénylhydrazone de mésoxalate d'éthyle dans 280 cm3 a'éthanol bouillant, la solution étant maintenue exactement alcaline à la phénolphtaléine pendant l'addition de la solution. La solution limpide rouge obtenue est chauffée penaant 10 minutes puis acidifiée par un mélange de 300 cm3 d'aciae chlorhydrique 2N et a'un litre d'eau. La p.méthylphényl- hydrazone de mésoxalate acide d'éthyle se sépare sous forme d'un solide jaune qui, cristallisé dans 600 cm3 d'éthanol aonne de fines aiguilles jaunes fondant avec décomposition à 141 .