Procédé de préparation de sels bis-quaternaires d'ammonium
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de sels bis-quaternaires d'am- nonium ayant la formule :
EMI1.1
dans laquelle Ar représente un groupe phényle substitué, A est un radical alcoylene inférieur,
N = B est un radical amino-tertiaire, n est un nombre compris entre 0 et 6, et X est un anion.
Ces composes ont des propriétés pharma- cologiques qui les rendent valables par exemple comme agents curarimimétiques.
Le groupe Ar de la formule ci-dessus re
présente un radical de la série benzénique dans
laquelle le cycle phényle est substitue de pré
férence par 1 à 3 groupes, halogène ou alcoxy
inférieur. Si plusieurs substituantssontprésents,
ils peuvent être identiques ou différents. Les
atomes d'halogène peuvent être constitués par
l'un quelconque des quatre halogènes : fluor,
chlore, brome ou iode. Les groupes alcoxy
inférieurs comportent, de préférence de 1 à 4
atomes de carbone et peuvent être des groupes
méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,
isobutoxy, etc.
On cite comme exemples parti- culiers du groupe Ar les groupes 4-chlorophényle, 3-bromophényle, 2-chlorophényle, 2-bro- mophényle, 2-iodophényle, 4-fluorophényle, 4 iodophényle, 2-méthoxyphényle, 3-méthoxy- phényle, 2, 4-diméthoxyphényle, 3, 4-diméthoxyphényle, 2-éthoxyphényle, 3-propoxyphényle, 4-butoxyphényle, 3, 4, 5-triméthoxyphényle, 2 méthoxy-4-bromophényle.
Le radical bivalent A représente un radical
alcoylène inférieur dans lequel les valences li
bres partent d'atomes de carbone différents. En
d'autres termes, l'azote amidé et l'azote amino
tertiaire sont rattachés à différents atomes de
carbone du groupe A. Le radical A doit, par
conséquent, contenir au moins 2 atomes de
carbone et peut en contenir 5.
Ces radicaux
alcoylène inférieurs peuvent être à chaîne droi
te ou ramifiée, tels que l'éthylène-CH2CH2-;
le 1, 3-propylène-CH2CH2CH2¯ ;
le 1, 2-propylène-CH (CHCH2- ;
le 1, 4-butylène-CH2CH2CH2CH2-;
le 1, 5 pentylène-CH2CH2CH2CH2CH2 ;
le 1, 2-dimóthyléthylène-CH (CH3) CH (CHs)-,
etc...
Dans la formule générale ci-dessus, les
radicaux B = N amino-tertiaires peuvent être
des groupes dialcoyl-amino inférieurs ou des
groupes hétérocycliques saturés tels que le
1-pipéridyle, le 1-pyrrolidyle, le 4-morpholiny- le, et leurs dérivés alcoylés inférieurs. La dé-
signation alcoyle inférieur se rapporte à des
radicaux alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de
carbone et, dans les radicaux dialcoylamino in
férieurs, les groupes alcoyle inférieurs peuvent
être identiques ou différents.
Ainsi B = N
peut être un groupe diméthylamino, diéthyl-
amino, éthylméthylamino, dipropylamino,
diisopropylamino, dibutylamino, dipentylamino ou dihexylamino.
La nature de l'anion X est sans impor
tance ; mais les composés préférés sont ceux
dans lesquels X est du chlore, du brome et de l'iode, étant donné que l'on peut obtenir ces
composés à partir de matières premières faci
lement disponibles.
Le groupement C.,, H2,,, dans lequel n est
un nombre entier positif, représente un pont
alcoylène inférieur établi entre deux groupes
carbonyle. Quant n est égal à O, il n'existe pas
d'atomes de carbone entre les groupes car
bonyle qui, dans ce cas, sont reliés directement.
L'invention concerne de ce fait, une série
d'amides d'acides dicarboxylique aliphatique
comprenant les oxamides, les malonamides, les
succinamides, les glutaramides, les adipamides,
les pimélamides et les subéramides. Le grou-
pement CH2n n'est pas nécessairement à chaî- ne droite et il peut être constitué par des ra
dicaux divalents à chaîne ramifié tels que
-CH (CH3)-,-CH (CH3) CH2-,-CH (CH3) CH (CH3)-,-CHsCH (C2H5)-, CH2CH2CHeCH (CH3)-,
etc...
Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un composé ayant la formule ArCH2X, où X est un anion, avec une amide ayant la formule B = N-A-NH-CO-C1, H2ff-CO-NH-A-
N = B, Ar, B = N, A et n ayant les significations indiquées ci-dessus.
On peut exécuter le procédé en mélangeant les réactifs. La réaction se produit déjà lentement à la température ambiante, mais l'on préfère utiliser la chaleur et opérer en présence d'un solvant inerte. Dans ce dernier cas, les sels d'ammonium quaternaires se séparent de la solution par refroidissement, ou s'obtiennent par concentration de cette solution.
On peut préparer plus facilement des composés dans lesquels Fanion-Y n'est pas un halogène, mais par exemple 1'anion nitrate, sulfate ou phosphate ou l'anion d'un acide faible tel que acétate, citrate, oléate, lactate, etc., à partir de sels d'ammonium quaternaires dans lesquels X est un groupe halogène. On traite le bishalogénure avec de l'oxyde d'argent qui donne l'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant, les ions halogène étant éliminés sous la forme d'balogénure d'argent. On peut ensuite transformer l'hydroxyde d'ammonium quaternaire en n'importe quel sel désiré, grâce à une neutralisation avec l'acide approprié.
On prépare les bisamides intermédiaires,
B = N-A-NH-CO-CnH2,-CO-NH-A-B = N, par exemple en chauffant un ester d'un acide dibasique, RO-CO-CnH2X-CO-OR, formule dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, avec un composé ayant la formule B = N-A NH2.
Les exemples ci-après se rapportent à la mise en oeuvre du procédé de l'invention.
Exemple 1 (a), N, N'-bis (2-diethylaminothyl) oxamide.
On ajoute progressivement une solution de 150 gr. (1, 32 mole) de 2-diéthyl-aminoéthyl- amine, dans 250 cm3 de xylène à une solution de 73, 0 g (0, 5 mole) d'oxalate d'éthyle dans 250 cm3 de xylène, tout en refroidissant extérieurement. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 8 heures, on le refroidit et on le dilue avec de l'éther. On extrait la solution étherxylène avec de l'acide chlorhydrique à 10 O/o ;
on extrait à leur tour les extraits d'acide chlorhydrique avec de l'éther, puis on les rend alcalins avec une solution d'hydroxyde de sodium à 35"/o. On extrait par l'éther le produit organique qui se sépare, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre, ce qui donne 106, 5 g de
N, N'-bis (2-diéthylaminoéthyl) oxamide ; point de fusion 400-420 C.
(bJ N, N'-bis (2-diéthylaminoéthyl) oxamide-bis (4-méthoxy-benzochlorure J.
On ! ajoute une solution (0, 025 mole) de N, N'-bis (2-diéthylaminoéthyl) oxamide dans 50 cm3 d'acétonitrile, à une solution de 13 g
(0, 082 mole) de chlorure de 4-méthoxybenzyle dans 50 cm3 d'acétonitrile, et on chauffe ce mélange au reflux pendant 9 heures. On recueille par filtration le produit solide qui se sépare par refroidissement et on le recristallise en le dissolvant dans de l'éthanol et en ajoutant de l'éther pour provoquer la séparation du produit. Après séchage à 600 C (sous 1 à 3 mm), on obtient 13, 8 g de N, N'-bis (2-di
éthylaminoéthyl) oxamide-bis (4-méthoxybenzo- chlorure) ; point de fusion 190 -193 C.
Analyse
Calculé pour
C30H48Cl2N4O4 : N = 9, 34 ; Cl-= 11, 82
Trouvé : N = 9, 13 ; Cl-= 11, 39
Si le sel quaternaire se sépare initialement sous forme d'un produit gommeux, comme cela se produit dans beaucoup des exemples suivants, on l'obtient en décantant l'acétonitrile surnageant. On provoque ensuite la cristallisation de cette gomme en la dissolvant dans de l'éthanol et en ajoutant de l'éther jusqu'à ce que le composé commence à se séparer de la solution.
Exemple 2
N, N'-bis (2-diethylaminoethyl)-oxamide-bis (4- chlorobenzochlorure).
On chauffe au reflux pendant 8 heures une solution de N, N'-bis (2-diéthylaminoéthyl)- oxamide (7 g ; 0, 025 mole) et de 16, 1 g (0, 1 mole) de chlorure de 4-chlorobenzyle dans
100 cm3 d'acétonitrile. On traite le produit ob- tenu en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (b), ce qui donne 4, 5 g de
N, N'-bis (2-diéthylaminoéthyl) oxamide-bis (4 chlorobenzochlorure) ; point de fusion 2080- 2120 C.
Analyse
Calculé pour
C28H42C14N402 : N = 9, 20 ; Cl-= 11, 65
Trouvé : N = 9, 29 ; Cl-= 11, 55
Exemple 3
N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxamide-bis (3, 4- dichlorobenzochlorure).
On chauffe, au reflux pendant 7 heures une solution de 7 g (0, 025 mole) de N, N'-bis (2-di éthylaminoéthyl) oxamide et de 19, 5 g (0, 1 mole) de chlorure de 3, 4-dichlorobenzyle dans 100 cm3 d'acétonitrile. On recueille le produit solide au moyen d'une filtration et on le recristallise dans un mélange 2 : 1 d'éthanol et de méthanol, en provoquant la séparation du produit par l'addition d'éther. On obtient ainsi 5, 3 g de N, N'-bis (2-diéthylaminoéthyl) oxamidebis (3, 4-dichlorobenzochlorure) ; point de fusion 236 -240 C.
Analyse
Calculé pour
C28H40C16N402 : N = 8, 28 ; Cl-= 10, 46
Trouvé : N = 8, 02 ; Cl-= 10, 06
Exemple 4
N, N'-bis (2-diéthylaminoéthylJoxamide-bis (2- chlorobenzochlorure).
On chauffe lau reflux pendant 11 heures une solution de 7 g (0, 025 mole) de N, N'-bis (2 diéthylaminoéthyl) oxamide et de 16, 1 g (0, 1 mole) de chlorure de 2-chlorobenzyle dans 100 cm3 d'acétonitrile. On traite le produit ainsi obtenu en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (b), ce qui donne 4, 1 g de N, N'-bis (2-diéthylaminoéthyl) oxamide-bis (2 chlorobenzochlorure) ; point de fusion 196 99o C.
Analyse
Calculé pour
C28H42Cl4N4O2 : N = 9, 20 ; Cl-= 11, 65
Trouvé : N = 9, 37 ; Cl-= 11, 46
Exemple 5
N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxamide-bis (2 méthoxybenzochlorure).
On chauffe au reflux pendant 7 heures une solution de 7 g (0, 025 mole) de N,N'-bis(2-di éthylaminoéthyl) oxamide et de 15, i6 g (0, 1 mole) de chlorure de 2-méthoxybenzyle dans 100 cm3 d'acétonitrile. On traite le produit ainsi obtenu en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (b), ce qui donne 16, 4 g de N, N'-bis (2-diéthylaminoéthyl) oxami- de-bis (2-méthoxybenzochlorure) ; point de fusion 2050 2060 C. Une nouvelle recristallisation dans l'alcool donne un échantillon fondant à 215 C.
Analyse
Calculé pour
C30H48Cl2N4O4 : N = 9, 34 ; Cl = 11, 82
Trouvé : N = 9, 28 ; Cl = 11, 82
Exemple 6
On prépare la (a) N, N'-bis (3-diethylaminopropyl) oxamide à partir de 37, 0 g (0, 25 mole) d'oxalate d'éthyle et de 70, 0 g (0, 54 mole) de 3-diéthylamino- propylamine conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (a). On obtient ainsi 71, 2 g de N, N'-bis (3-diéthylaminopropyl)- oxamide.
(b) N, N'-bis (3-diethylaminopropyl) oxamide-bis- (2-chlorobenzochlorure).
On chauffe au reflux pendant 8 heures une solution de 15, 7 g (0, 05 mole) de N, N'-bis (3 diéthylaminopropyl) oxamide et de 32, 3 g (0, 2 mole) de chlorure de 2-chlorobenzyle dans 160 ciii3 d'acétonitrile. On traite le produit ainsi obtenu en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (b), on le sèche sur du pentoxyde de phosphore dans un dessiccateur à vide, ce qui donne 28, 0 g de N, N'-bis {3- diéthylaminopropyl) oxamide-bis (2-chlorobenzochlorure) ; point de fusion d'environ 130 C. Ce composé est très hygroscopique.
Analyse
Calculé pour
C30H40Cl4N4O2 : N = 8, 80 ; Cl-= 11, 14
Trouvé : N = 8, 74 ; Cl-= 10, 90
Exemple 7
On prépare la (a) N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) succinamide à partir de 43, 5 g (0, 025 mole) de succinate d'éthyle et de 62, 6 g (0, 54 mole) de 2-diéthyl- aminoéthylamine conformément au mode opé- ratoire décrit dans l'exemple 1 (a).
(b) N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) succinamide- bis (2-chlorobenzochlorure).
On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution de 11, 0 g de N, N'-bis (2-diéthylamino- éthyl) succinamide et de 22, 5 g de chlorure de 2-chlorobenzyle dans 100 cms d'acétronitrile.
On traite le produit obtenu conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (b), et on le sèche dans une étuve à vide à 800 C, ce qui donne 8, 7 g de N, N'-bis (2-diéthylamino
éthyl) succinamide-bis (2-chlorobenzochlorure) ; point de fusion l99o C.
Analyse
Calculé pour
C30H40Cl4N4O2 : N = 8, 80 ; Cl-= 11, 13
Trouvé : N = 8, 78 ; Cl- = 11, 06
Exemple 8
On prépare la (a) N,N'-bis(2-diéthylaminoéthyl)adipamide, à partir de 50, 5 g (0, 25 mole) d'adipate d'éthyle et de 62, 6 g (0, 54 mole) de 2-diéthylamino- éthylamine, conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (a). On obtient ainsi 15, 5 g de N, N'-bis (2-diéthylaminoéthyl) adipamide.
(b) N,N'-bis(2-diéthylaminoéthyl)adipamidebis (2-chlorobenzochlorure).
On chauffe au reflux pendant 7 heures une solution de 15, 5 g (0, 045 mole) de N, N'-bis (2diéthylaminoéthyl) adipamide et de 25, 7 g (0, 16 mole) de chlorure de 2-chlorobenzyle dans
100 cm : d'acétonitrile. On traite le produit obtenu en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (b), on sèche le produit dans une étuve à vide à 80 C (1-3 mm), ce qui donne 17, 8 g de N, N'-bis (2-diéthylaminoéthyl)- adipamide-bis (2-chlorobenzochlorure) ; point de fusion 179 - 180 C.
Analyse
Calculé pour
C32H5oCl4N400 : N = 8, 43 ; Cl-= 10, 67
Trouvé : N = 8, 30 ; Cl-= 10, 67
Exemple 9
On prépare la (a) N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) malonamide à partir de 40 g (0, 25 mole) de malonate d'éthyle et de 62, 6 g (0, 54 mole) de 2-diéthylamino- éthylamine conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (a). On obtient ainsi 26, 2 g de N, N'-bis (2-diéthylaminoéthyl) malonamide ; point d'ébullition 1850-195 C (sous 0, 3 mm).
(b) N, N'-bis (2-diéthylaminoéthyl)malonamide bis- (2-chlorobenzochlorure).
On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution de 15 g (0, 05 mole) de N, N'-bis (2-di éthylaminoéthyl) malonamide et de 32, 2 g (0, 2 mole) de chlorure de 2-chlorobenzyle dans 100 cm3 d'acétonitrile. On traite le produit obtenu en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (b) et on sèche le produit sur du pentoxyde de phosphore dans un dessiccateur à vide, puis, dans une étuve à vide à 40O C (1-3 mm), ce qui donne 21, 8 g de N, N'-
bis- (2-diéthylaminoéthyl) malonamide- bis (2 chlorobenzochlorure) ; point de fusion 1650 C.
Ce produit est très hygroscopique.
Exemple 10
On prépare la (a) N, N'-bis (3-diethylaminopropyl) malonamide à partir de 40 g (0, 25 mole) de malonate d'éthyle et de 70, 3 g (0, 54 mole) de 3-diéthyl- aminopropylamine conformément au mode opé ratoire décrit dans l'exemple 1 (a). La N, N'bis (3-diéthylaminopropyl) malonamide obtenue présente un point d'ébullition de 195 - 200 C (sous 0, 3 mm).
(b) N, N'-bis (3-diethylaminopropyl) malonamide- bis (2-chlorobenzochlorure).
On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution de 16, 4 g (0, 05 mole) de N, N'-bis (3diéthylaminopropyl) malonamide et de 32, 2 g (0, 2 mole) de chlorure de 2-chlorobenzyle dans 100 cm3 d'acétonitrile. On traite le pro- duit obtenu en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (b) et on le sèche sur du pentoxyde de phosphore dans un dessiccateur à vide, ce qui donne 18, 3 g de N, N'-bis (3
diéthylaminopropyl) malonamide-bis- (2-chloro- benzochlorure). Le produit est très hygroscopique et présente un point de fusion mal défini.
Analyse
Calculé pour
C31H48Cl4N4O2 : N = 8, 61 ; Cl-= 10, 90
Trouvé : N = 8, 31 ; Cl- = 10, 26
Exemple 11
On prépare la (a) N, N'-bis (2-dimethylaminoethyl) oxamide à partir de 30 g (0, 2 mole) d'oxalate d'éthyle et de 40 g (0, 45 mole) de 2-diméthylaminoéthylamine conformément au mode opératoire dé- crit dans l'exemple 1 (a). On obtient ainsi 29, 8 g de N, N'-bis (2-diméthylaminoéthyl)- oxamide ; point de fusion 124 -1260 C.
(b) N, N'-bis(2-diméthylaminoéthyl)oxamidebis (2-chlorobenzochlorure).
On laisse au repos pendant trois heures, à la température ambiante, une solution de 11, 5 g
(0, 05 mole) de N, N'-bis (2-diméthylaminoéthyl)- oxamide et de 32, 3 g (0, 02 mole) de chlorure de 2-chlorobenzyle dans 100 cm3 d'acétonitrile.
On recueille par filtration le produit solide qui se sépare et on le recristallise dans l'éthanol absolu, puis on le sèche sous vide à 800 C (1-3 mm), ce qui donne 18, 5 g de N,N'-bis (2 diméthylaminoéthyl) oxamide-bis (2-chlorobenzo- chlorure) ; point de fusion 2230 2240 C.
Analyse
Calculé pour
C24H34Cl4N4O2 : N = 10, 14 ; Cl-= 12, 83
Trouvé : N = 9, 96 ; Cl-= 12, 62
Exemple 12
N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxamide-bis (2- bromobenzochlorure).
On chauffe au reflux pendant 6 heures une solution de 7, 0 g (0, 025 mole) de N, N'-bis (2 diéthylaminoéthyl) oxamide et de 20 g (0, 1 mole) de chlorure de 2-bromobenzyle dans 100 cm3 d'acétonitrile. On dissout dans l'étha- nol la gomme qui se sépare, on la reprécipite avec de l'éther et on la triture avec de l'éther jusqu'à ce qu'elle se solidifie. On sèche le pro- duit solide dans un dessiccateur à vide du pentoxyde de phosphore, ce qui donne 3, 0 g de N, N'-bis (2-diéthylaminoéthyl) oxamide-bis (2-bromobenzochlorure) ; point de fusion d'en- viron 1550 C.
Exemple 13
On prépare la (a) N, 1V'-bis (2-diethylaminoethyl) suberamide à partir de 8, 8 g (0, 038 mole) de subérate d'éthyle et de 18, 6 g (0, 16 mole) de 2-diéthyl- aminoéthylamine, conformément au mode opé- ratoire décrit dans l'exemple 1 (a), en chauffant le mélange au reflux pendant 54 heures.
On obtient ainsi 10, 0 g de N, N'-bis (2-diéthyl- aminoéthyl) subéramide sous la forme d'un produit solide incolore.
(b) N,N'-bis(2-diéthylaminoéthyl)subéramidebis (2-chlorobenzochlorure).
On chauffe au reflux pendant 16 heures une solution de 10, 0 g (0, 027 mole) de N,N'bis (2-diéthylaminoéthyl) subéramide et de 17, 7 g (0, 11 mole) de chlorure de 2-chlorobenzyle dans 100 cm3 d'acétonitrile. On recueille par filtration le produit cristallisé qui se sépare et on le purifie en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (b), ce qui donne 7, 4 g de N, N'-bis (2-diéthylaminoéthyl) subéramide- bis (2-chlorobenzochlorure), point de fusion 1480-150 C.
Exemple 14
On prépare la (a) N, N'-bis (2-dipropylaminoethyl) oxamide à partir de 7, 3 g (0, 05 mole) d'oxalate d'éthyle et de 19, 2 g (0, 13 mole) de 2-dipropylamino- éthylamine, conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (a). On obtient ainsi 21 g de N, N'-bis (2-dipropylaminoéthyl) oxamide sous la forme d'un produit solide cireux.
(b) N, N'-bis (2-dipropylaminoethyl) oxamide-bis- (2-chlorobenzochlorure).
On chauffe au reflux pendant 12 heures une solution de 15, 6 g (0, 05 mole) de N, N'- bis (2-dipropylaminoéthyl) oxamide et de 32, 2 g (0, 22 mole) de chlorure de 2-chlorobenzyle dans 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient le N,N'bis (2-dipropylaminoéthyl) oxamide-bis (2-chloro- benzochlorure) sous la forme d'un produit cris tallisé solide incolore.
Exemple 15
L'éthyl alpha-ethyhnalonate chauffé avec la 2- (l-pipéridyl) éthylamine donne la N, N'-bis-
[2-(1-pipéridyl)éthyl]-alpha-éthylmalonamide,
C5H10NCH2CH2NHCOCH(C2H5)CONHCH2CH2NC5H10
qui, chauffée avec du chlorure de 2-chlorobenzyle, donne le bis (2-chlorobenzochlorure) de
N,N'-bis[2-(1-pipéridyl)éthyl]-alpha-éthylmalonamide.
Exemple 16
L'oxalate d'éthyle chauffe avec la 2-dimethylaminoisopropylamine donne la N, N'-bis (2-di methylaminoisopfopyl) oxamide,
(CH3), 2NCH (CHg) CHsNHCOCONHCHsCH (CH3) N (CH3) 2 qui, lorsqu'on l'a chauffée avec du chlorure de 3-méthoxybenzyle, CH30C6H, CH2CI, donne le bis (3-méthoxybenzochlorure) de N, N'-bis (2-diéthylaminoisopropyl) oxamide.
Exemple 17
Le glutarate d'éthyle chauffé avec la 2- (l-pyrrolidyl) éthylamine donne la N, N'-bis [2- (lpyrrolidyl) éthyljglutaramide, C4H8NCH2CH2NHCOCH2CH2CH2CONHCH2CH2NC4H8 qui chauffée avec le chlorure de 2-chloro-4-éthoxybenzyle donne le bis (2-chloro-4-éthoxybenzochlorure) de N, N'-bis [2-(1-pyrrolidyl) éthyl] glutaramide.
Exemple 18
L'oxalate d'éthyle chauffé avec la 5- (4-morpholinyl) pentylamine donne la N, N-bis [5- (4- morpholinyl) pentyljoxamide.
OCoH8NCH2CHwCH2CH2CH2NHCOCONHCH2CH2CH2CH2NC4H80 qui, chauffée avec le chlorure de 4-fluorobenzyle, donne le bis (4-fluorobenzochlorure) de N, N'- bis [5- (4-morpholi, nyl) pentyljoxamide.
Process for the preparation of bis-quaternary ammonium salts
The present invention relates to a process for preparing bis-quaternary ammonium salts having the formula:
EMI1.1
in which Ar represents a substituted phenyl group, A is a lower alkylene radical,
N = B is an amino-tertiary radical, n is a number between 0 and 6, and X is an anion.
These compounds have pharmacological properties which make them useful, for example, as curarimimetics.
The Ar group of the above formula re
has a radical of the benzene series in
which the phenyl ring is substituted by pre
ference by 1 to 3 groups, halogen or alkoxy
inferior. If several substituents are present,
they can be the same or different. The
halogen atoms can be made up of
any one of the four halogens: fluorine,
chlorine, bromine or iodine. Alkoxy groups
lower preferably have 1 to 4
carbon atoms and can be groups
methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,
isobutoxy, etc.
Particular examples of the group Ar are cited as 4-chlorophenyl, 3-bromophenyl, 2-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 2-iodophenyl, 4-fluorophenyl, 4-iodophenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxy-phenyl. , 2, 4-dimethoxyphenyl, 3, 4-dimethoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 3-propoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, 3, 4, 5-trimethoxyphenyl, 2-methoxy-4-bromophenyl.
The bivalent radical A represents a radical
lower alkylene in which the valences li
bres start from different carbon atoms. In
in other words, amide nitrogen and amino nitrogen
tertiary are attached to different atoms of
carbon of group A. The radical A must, by
therefore, contain at least 2 atoms of
carbon and may contain 5.
These radicals
lower alkylene can be straight chain
te or branched, such as ethylene-CH2CH2-;
1, 3-propylene-CH2CH2CH2¯;
1,2-propylene-CH (CHCH2-;
1,4-butylene-CH2CH2CH2CH2-;
1,5 pentylene-CH2CH2CH2CH2CH2;
1,2-dimóthylethylene-CH (CH3) CH (CHs) -,
etc ...
In the general formula above, the
B = N amino-tertiary radicals can be
lower dialkylamino groups or
saturated heterocyclic groups such as
1-piperidyl, 1-pyrrolidyl, 4-morpholiny- le, and their lower alkyl derivatives. The-
lower alkyl sign refers to
alkyl radicals containing from 1 to 6 atoms of
carbon and, in the dialkoylamino radicals in
lower alkyl groups can
be the same or different.
So B = N
can be a dimethylamino, diethyl-
amino, ethylmethylamino, dipropylamino,
diisopropylamino, dibutylamino, dipentylamino or dihexylamino.
The nature of the anion X is unimportant.
tance; but the preferred compounds are those
in which X is chlorine, bromine and iodine, since these can be obtained
compounds from raw materials faci
available.
The group C. ,, H2 ,,, in which n is
a positive integer, represents a bridge
lower alkylene established between two groups
carbonyl. When n is equal to O, there does not exist
of carbon atoms between groups because
bonyle which, in this case, are directly related.
The invention therefore relates to a series
aliphatic dicarboxylic acid amides
including oxamides, malonamides,
succinamides, glutaramides, adipamides,
pimelamides and suberamides. The group
pement CH2n is not necessarily straight chain and it can be constituted by ra
branched chain divalent dicals such as
-CH (CH3) -, - CH (CH3) CH2 -, - CH (CH3) CH (CH3) -, - CHsCH (C2H5) -, CH2CH2CHeCH (CH3) -,
etc ...
The process according to the invention consists in reacting a compound having the formula ArCH2X, where X is an anion, with an amide having the formula B = N-A-NH-CO-C1, H2ff-CO-NH-A-
N = B, Ar, B = N, A and n having the meanings indicated above.
The process can be carried out by mixing the reagents. The reaction already takes place slowly at room temperature, but it is preferred to use heat and operate in the presence of an inert solvent. In the latter case, the quaternary ammonium salts separate from the solution by cooling, or are obtained by concentrating this solution.
Compounds can be prepared more easily in which the Y-flag is not halogen, but for example the nitrate, sulfate or phosphate anion or the anion of a weak acid such as acetate, citrate, oleate, lactate, etc. ., from quaternary ammonium salts in which X is a halogen group. The bishalide is treated with silver oxide which gives the corresponding quaternary ammonium hydroxide, the halogen ions being removed as silver halide. The quaternary ammonium hydroxide can then be converted to any desired salt, by neutralization with the appropriate acid.
Intermediate bisamides are prepared,
B = NA-NH-CO-CnH2, -CO-NH-AB = N, for example by heating an ester of a dibasic acid, RO-CO-CnH2X-CO-OR, formula in which R is a lower alkyl group , with a compound having the formula B = NA NH2.
The examples below relate to the implementation of the process of the invention.
Example 1 (a), N, N'-bis (2-diethylaminothyl) oxamide.
Gradually add a solution of 150 gr. (1.32 mol) of 2-diethyl-aminoethylamine, in 250 cm3 of xylene to a solution of 73.0 g (0.5 mole) of ethyl oxalate in 250 cm3 of xylene, while cooling externally . The mixture is then heated under reflux for 8 hours, cooled and diluted with ether. The etherxylene solution is extracted with 10 O / o hydrochloric acid;
the hydrochloric acid extracts in turn are extracted with ether, then made alkaline with 35% sodium hydroxide solution. The organic product which separates is extracted with ether, and the ethereal solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give 106.5 g of
N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxamide; melting point 400-420 C.
(bJ N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxamide-bis (4-methoxy-benzochloride J.
We ! adds a solution (0, 025 mol) of N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxamide in 50 cm3 of acetonitrile, to a solution of 13 g
(0.082 mol) of 4-methoxybenzyl chloride in 50 cm3 of acetonitrile, and this mixture is heated under reflux for 9 hours. The solid product which separates on cooling is collected by filtration and recrystallized by dissolving it in ethanol and adding ether to cause the product to separate. After drying at 600 C (under 1 to 3 mm), 13.8 g of N, N'-bis (2-di
ethylaminoethyl) oxamide-bis (4-methoxybenzochloride); mp 190 -193 C.
Analysis
Calculated for
C30H48Cl2N4O4: N = 9.34; Cl- = 11.82
Found: N = 9.13; Cl- = 11.39
If the quaternary salt initially separates out as a gummy product, as occurs in many of the following examples, this is obtained by decanting the supernatant acetonitrile. This gum is then caused to crystallize by dissolving it in ethanol and adding ether until the compound begins to separate from the solution.
Example 2
N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) -oxamide-bis (4-chlorobenzochloride).
A solution of N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) - oxamide (7 g; 0.025 mole) and 16.1 g (0.1 mole) of 4-chlorobenzyl chloride is heated under reflux for 8 hours. in
100 cm3 of acetonitrile. The product obtained was worked up using the procedure described in Example 1 (b) to give 4.5 g of
N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxamide-bis (4 chlorobenzochloride); melting point 2080-2120 C.
Analysis
Calculated for
C28H42C14N402: N = 9.20; Cl- = 11, 65
Found: N = 9.29; Cl- = 11.55
Example 3
N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxamide-bis (3, 4-dichlorobenzochloride).
A solution of 7 g (0, 025 mol) of N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxamide and of 19.5 g (0.1 mole) of chloride of 3, is heated under reflux for 7 hours. 4-dichlorobenzyl in 100 cm3 of acetonitrile. The solid product is collected by filtration and recrystallized from a 2: 1 mixture of ethanol and methanol, causing the product to separate by the addition of ether. 5.3 g of N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxamidebis (3, 4-dichlorobenzochloride) are thus obtained; mp 236 -240 C.
Analysis
Calculated for
C28H40C16N4O2: N = 8.28; Cl- = 10.46
Found: N = 8.02; Cl- = 10.06
Example 4
N, N'-bis (2-diethylaminoethylJoxamide-bis (2-chlorobenzochloride).
A solution of 7 g (0, 025 mol) of N, N'-bis (2 diethylaminoethyl) oxamide and 16.1 g (0.1 mole) of 2-chlorobenzyl chloride in 100 is refluxed for 11 hours. cm3 of acetonitrile. The product thus obtained is treated using the procedure described in Example 1 (b), which gives 4.1 g of N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxamide-bis (2 chlorobenzochloride); mp 196 99o C.
Analysis
Calculated for
C28H42Cl4N4O2: N = 9.20; Cl- = 11, 65
Found: N = 9.37; Cl- = 11.46
Example 5
N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxamide-bis (2 methoxybenzochloride).
A solution of 7 g (0, 025 mole) of N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxamide and 15.16 g (0.1 mole) of 2-methoxybenzyl chloride is refluxed for 7 hours. in 100 cm3 of acetonitrile. The product thus obtained is treated using the procedure described in Example 1 (b), which gives 16.4 g of N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxami- de-bis (2-methoxybenzochloride) ; melting point 2050 2060 C. Recrystallization from alcohol again gives a sample melting at 215 C.
Analysis
Calculated for
C30H48Cl2N4O4: N = 9.34; Cl = 11.82
Found: N = 9.28; Cl = 11.82
Example 6
(A) N, N'-bis (3-diethylaminopropyl) oxamide is prepared from 37.0 g (0.25 mol) of ethyl oxalate and 70.0 g (0.54 mol) of 3-Diethylaminopropylamine according to the procedure described in Example 1 (a). 71.2 g of N, N'-bis (3-diethylaminopropyl) - oxamide are thus obtained.
(b) N, N'-bis (3-diethylaminopropyl) oxamide-bis- (2-chlorobenzochloride).
A solution of 15.7 g (0.05 mol) of N, N'-bis (3 diethylaminopropyl) oxamide and 32.3 g (0.2 mol) of 2-chlorobenzyl chloride is refluxed for 8 hours. in 160 ciii3 of acetonitrile. The product thus obtained is treated using the procedure described in Example 1 (b), dried over phosphorus pentoxide in a vacuum desiccator, to give 28.0 g of N, N'-bis { 3-diethylaminopropyl) oxamide-bis (2-chlorobenzochloride); melting point of about 130 C. This compound is very hygroscopic.
Analysis
Calculated for
C30H40Cl4N4O2: N = 8.80; Cl- = 11, 14
Found: N = 8.74; Cl- = 10.90
Example 7
(A) N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) succinamide is prepared from 43.5 g (0.025 mole) of ethyl succinate and 62.6 g (0.54 mole) of 2 -diethylaminoethylamine according to the procedure described in Example 1 (a).
(b) N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) succinamide- bis (2-chlorobenzochloride).
A solution of 11.0 g of N, N'-bis (2-diethylamino-ethyl) succinamide and 22.5 g of 2-chlorobenzyl chloride in 100 cms of acetonitrile is refluxed for 4 hours.
The product obtained is treated according to the procedure described in Example 1 (b), and it is dried in a vacuum oven at 800 C, which gives 8.7 g of N, N'-bis (2-diethylamino
ethyl) succinamide-bis (2-chlorobenzochloride); melting point l99o C.
Analysis
Calculated for
C30H40Cl4N4O2: N = 8.80; Cl- = 11, 13
Found: N = 8.78; Cl- = 11.06
Example 8
(A) N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) adipamide is prepared from 50.5 g (0.25 mole) of ethyl adipate and 62.6 g (0.54 mole) of 2-diethylaminoethylamine, according to the procedure described in Example 1 (a). In this way 15.5 g of N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) adipamide are obtained.
(b) N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) adipamidebis (2-chlorobenzochloride).
A solution of 15.5 g (0, 045 mol) of N, N'-bis (2diethylaminoethyl) adipamide and 25.7 g (0.16 mol) of 2-chlorobenzyl chloride in is refluxed for 7 hours.
100 cm: acetonitrile. The product obtained is treated using the procedure described in Example 1 (b), the product is dried in a vacuum oven at 80 ° C. (1-3 mm), which gives 17.8 g of N, N '-bis (2-diethylaminoethyl) - adipamide-bis (2-chlorobenzochloride); melting point 179 - 180 C.
Analysis
Calculated for
C32H5oCl4N400: N = 8.43; Cl- = 10.67
Found: N = 8.30; Cl- = 10.67
Example 9
(A) N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) malonamide is prepared from 40 g (0.25 mol) of ethyl malonate and 62.6 g (0.54 mol) of 2-diethylamino - ethylamine according to the procedure described in Example 1 (a). 26.2 g of N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) malonamide are thus obtained; boiling point 1850-195 C (under 0.3 mm).
(b) N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) malonamide bis- (2-chlorobenzochloride).
A solution of 15 g (0.05 mole) of N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) malonamide and 32.2 g (0.2 mole) of 2-chlorobenzyl chloride is refluxed for 5 hours. in 100 cm3 of acetonitrile. The product obtained is treated using the procedure described in Example 1 (b) and the product is dried over phosphorus pentoxide in a vacuum desiccator, then in a vacuum oven at 40O C (1-3 mm ), which gives 21.8 g of N, N'-
bis- (2-diethylaminoethyl) malonamide- bis (2 chlorobenzochloride); melting point 1650 C.
This product is very hygroscopic.
Example 10
(A) N, N'-bis (3-diethylaminopropyl) malonamide is prepared from 40 g (0.25 moles) of ethyl malonate and 70.3 g (0.54 moles) of 3-diethyl - Aminopropylamine in accordance with the operating procedure described in Example 1 (a). The N, N'bis (3-diethylaminopropyl) malonamide obtained has a boiling point of 195-200 C (under 0.3 mm).
(b) N, N'-bis (3-diethylaminopropyl) malonamide- bis (2-chlorobenzochloride).
A solution of 16.4 g (0.05 mole) of N, N'-bis (3diethylaminopropyl) malonamide and 32.2 g (0.2 mole) of 2-chlorobenzyl chloride in is refluxed for 5 hours. 100 cm3 of acetonitrile. The product obtained was worked up using the procedure described in Example 1 (b) and dried over phosphorus pentoxide in a vacuum desiccator to give 18.3 g of N, N'-bis. (3
diethylaminopropyl) malonamide-bis- (2-chlorobenzochloride). The product is very hygroscopic and has an ill-defined melting point.
Analysis
Calculated for
C31H48Cl4N4O2: N = 8.61; Cl- = 10.90
Found: N = 8.31; Cl- = 10.26
Example 11
(A) N, N'-bis (2-dimethylaminoethyl) oxamide is prepared from 30 g (0.2 mol) of ethyl oxalate and 40 g (0.45 mol) of 2-dimethylaminoethylamine according to to the procedure described in Example 1 (a). In this way 29.8 g of N, N'-bis (2-dimethylaminoethyl) - oxamide are obtained; mp 124 -1260 C.
(b) N, N'-bis (2-dimethylaminoethyl) oxamidebis (2-chlorobenzochloride).
A solution of 11.5 g is left to stand for three hours at room temperature.
(0.05 mol) of N, N'-bis (2-dimethylaminoethyl) - oxamide and 32.3 g (0.02 mol) of 2-chlorobenzyl chloride in 100 cm3 of acetonitrile.
The solid product which separates is collected by filtration and recrystallized from absolute ethanol, then dried under vacuum at 800 C (1-3 mm), to give 18.5 g of N, N'-bis. (2-dimethylaminoethyl) oxamide-bis (2-chlorobenzochloride); melting point 2230 2240 C.
Analysis
Calculated for
C24H34Cl4N4O2: N = 10.14; Cl- = 12.83
Found: N = 9.96; Cl- = 12.62
Example 12
N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxamide-bis (2-bromobenzochloride).
A solution of 7.0 g (0.025 mole) of N, N'-bis (2 diethylaminoethyl) oxamide and 20 g (0.1 mole) of 2-bromobenzyl chloride in 100 is refluxed for 6 hours. cm3 of acetonitrile. The gum which separates is dissolved in ethanol, reprecipitated with ether and triturated with ether until it solidifies. The solid product was dried in a phosphorus pentoxide vacuum desiccator to give 3.0 g of N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) oxamide-bis (2-bromobenzochloride); melting point of about 1550 C.
Example 13
(A) N, 1V'-bis (2-diethylaminoethyl) suberamide is prepared from 8.8 g (0.038 mole) of ethyl suberate and 18.6 g (0.16 mole) of 2 -diethylaminoethylamine, according to the procedure described in Example 1 (a), heating the mixture under reflux for 54 hours.
In this way 10.0 g of N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) suberamide is obtained in the form of a colorless solid product.
(b) N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) suberamidebis (2-chlorobenzochloride).
A solution of 10.0 g (0.027 mole) of N, N'bis (2-diethylaminoethyl) suberamide and 17.7 g (0.11 mole) of 2-chlorobenzyl chloride is refluxed for 16 hours. in 100 cm3 of acetonitrile. The crystalline product which separated out was collected by filtration and purified using the procedure described in Example 1 (b) to give 7.4 g of N, N'-bis (2-diethylaminoethyl) suberamide- bis (2-chlorobenzochloride), melting point 1480-150 C.
Example 14
(A) N, N'-bis (2-dipropylaminoethyl) oxamide is prepared from 7.3 g (0.05 mole) of ethyl oxalate and 19.2 g (0.13 mole) of 2-dipropylaminoethylamine, according to the procedure described in Example 1 (a). In this way 21 g of N, N'-bis (2-dipropylaminoethyl) oxamide are obtained in the form of a waxy solid product.
(b) N, N'-bis (2-dipropylaminoethyl) oxamide-bis- (2-chlorobenzochloride).
A solution of 15.6 g (0.05 mol) of N, N'-bis (2-dipropylaminoethyl) oxamide and 32.2 g (0.22 mol) of 2- chloride is refluxed for 12 hours. chlorobenzyl in 60 cm3 of acetonitrile. N, N'bis (2-dipropylaminoethyl) oxamide-bis (2-chlorobenzochloride) is obtained in the form of a colorless solid crystallized product.
Example 15
Ethyl alpha-ethyhnalonate heated with 2- (l-piperidyl) ethylamine gives N, N'-bis-
[2- (1-piperidyl) ethyl] -alpha-ethylmalonamide,
C5H10NCH2CH2NHCOCH (C2H5) CONHCH2CH2NC5H10
which, heated with 2-chlorobenzyl chloride, gives the bis (2-chlorobenzochloride) of
N, N'-bis [2- (1-piperidyl) ethyl] -alpha-ethylmalonamide.
Example 16
Ethyl oxalate heated with 2-dimethylaminoisopropylamine gives N, N'-bis (2-di methylaminoisopfopyl) oxamide,
(CH3), 2NCH (CHg) CHsNHCOCONHCHsCH (CH3) N (CH3) 2 which, when heated with 3-methoxybenzyl chloride, CH30C6H, CH2CI, gives the bis (3-methoxybenzochloride) of N, N '-bis (2-diethylaminoisopropyl) oxamide.
Example 17
Ethyl glutarate heated with 2- (l-pyrrolidyl) ethylamine gives N, N'-bis [2- (lpyrrolidyl) ethyljglutaramide, C4H8NCH2CH2NHCOCH2CH2CH2CONHCH2CH2NC4H8 which heated with 2-chloro-4-ethoxy chloride N, N'-bis [2- (1-pyrrolidyl) ethyl] glutaramide 2-chloro-4-ethoxybenzochloride).
Example 18
Ethyl oxalate heated with 5- (4-morpholinyl) pentylamine gives N, N-bis [5- (4-morpholinyl) pentyljoxamide.
OCoH8NCH2CHwCH2CH2CH2NHCOCONHCH2CH2CH2CH2NC4H80 which, heated with 4-fluorobenzyl chloride, gives the bis (4-fluorobenzochloride) of N, N'- bis [5- (4-morpholi, nyl) pentyljoxamide.