CH324346A - Verfahren zur Herstellung einer salzartigen Verbindung eines Dialkylxanthins - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung einer salzartigen Verbindung eines     Dialkylxanthins       Vorliegende Erfindung bezieht sich auf  ein Verfahren zur Herstellung von     therapeu-          tiseh    wirksamen Stoffen, welche salzartige  Verbindungen aus     Dialkylxanthinen    und     qua-          ternären        Ammoniumhydroxydcn    darstellen.  



  Zweck der vorliegenden Erfindung ist die  Schaffung eines verbesserten Verfahrens zur  Herstellung dieser salzartigen     Verbindungen,     nach welchem die entstandenen Endprodukte  frei von anorganischen Salzen oder uner  wünschten Materialien sind.  



  Die therapeutische     Bedeutung    der     Salze     von     Dialkylxanthinalkaloiden,    wie z. B.       Theophyllin,        Theobromin    oder     Paraxanthin     oder ihren     substituierten    Derivaten, mit einer  Brom-, Chlor- oder     Nitrogruppe    in der     8-          Stellung    und einem     quaternären    Ammonium  hydroxyd, wie z. B.     Cholin,    ist bekanntlich  gross.

   Eines der Herstellungsverfahren dieser  Verbindungen besteht darin, dass man eine       wässrige    Lösung eines sauren Salzes der     qua-          ternären        Ammoniumverbindung,    z. B. das  Chlorid, mit einem     Alkalimetallsalz    des     Dial-          kylxantlrins    in einem organischen Lösungs  mittel, wie z. B. Methanol, Äthanol oder       Isopropanol,    reagieren lässt.

   Das bei der Reak  tion     entstehende        Alkalimetallehlorid    scheidet  sieh aus und wird     abfiltriert,    während das in  der heissen Lösung verbleibende organische  Salz durch Eindampfen, Kristallisieren usw.  gewonnen werden kann. Das Chlorid der qua-         ternären        Ammoniumverbindung    kann aber  auch in einem organischen Lösungsmittel ge  löst und das Salz darauf in das     Hydroxyd     übergeführt werden, indem man es mit einem       Alkalimetällhydroxyd,    z. B. Natrium- oder       Kaliumhydroxyd,    umsetzt.

   Das     quaternäre          Hydroxyd    ist nur in     Lösung    beständig. Das       Alkalimetallsalz,    das bei der     Umsetzung    des  Salzes zum     Hy        droxyd    gebildet wird, ist     iuilös-          li.ch        und    fällt aus der     Lösung    aus.

   Es     wird          abfiltriert        und    das freie, in der Lösung vor  handene     quaternäre        Ammoniumhydroxyd     mit dem     gewünschten        Dialkylxanthin        tunge-          setzt.    Letzteres kann     zweclunässigerweise    in  einem geeigneten     Lösungsmittel    gelöst oder  suspendiert und die Mischung zur     Lösung    der  freien Base zugegeben werden.

   Das sich bil  dende Salz wird darauf aus dem Reaktions  medium durch Eindampfen und Kristalli  sieren gewonnen und wenn nötig, durch Um  kristallisieren nochmals gereinigt.  



  Während die mit den bekannten Verfah  ren erhaltenen Ausbeuten im allgemeinen be  friedigend sind, hat man festgestellt, dass die  Endprodukte gewöhnlich eine geringe Menge  des als Nebenprodukt gebildeten anorgani  schen     Alkalisalzes    enthalten. Diese Verunrei  nigung kann nicht ohne weiteres zur Gewin  nung des an     anorganischen    Salzen freien End  produktes entfernt werden.

   Für manche  Zwecke     ist    gegen das     Vorhandensein    einer      verhältnismässig kleinen Menge eines Na  trium-, Kalium- oder andern     Alkalisalzes     nichts einzuwenden, in Fällen jedoch, wo die       Ingestion        von        zusätzlichen     oder     Ka-          liumionen    therapeutisch     -unerwünscht    und       kontra-indiziert    ist, ist die Eliminierung die  ser     Alkalisalz-Vertuireinigungen    umumgäng  lich.

      Es ist nun gefunden worden, dass die     Iier-          stellung    von salzartigen Verbindungen aus  einem     Dialkylxanthin,    das auch z. B. in       8-Stellung        substituiert    sein kann, und einem       quaternären        Ammoniumhydroxyd    bequem  durchgeführt werden kann, und dass man das  gebildete organische Salz in     alkalisalzfreier          Form    und in befriedigender hoher Ausbeute  erhält, wenn erfindungsgemäss das     Dialkyl-          xanthin    mit einem     quaternären    Ammonium  salz umgesetzt wird,

   welches sich unter Bil  dung des entsprechenden freien     quaternären          Hydroxy        ds    und eines flüchtigen Zersetzungs  produktes zersetzt.  



  Als     quaternäre        Ammoniumsalze    dieser Art  können z. B.     Biearbonate    oder     Bisulfite    ver  wendet werden. Diese Salze zersetzen sieh  leicht unter     Bildung    der freien Base. Als  weitere Beispiele leicht     zersetzbarer    saurer  Salze der     quaternären        Ammoniumhydroxyde     seien auch noch die     Thiosulfate    und     Carba-          minate    erwähnt. In einer sauren Lösung, die  z.

   B. beim Hinzufügen des     Dialkylxanthins,     das sauer reagiert und den     pH-Wert    herab  setzt, entsteht, wird das Salz rasch zersetzt,  wobei Kohlendioxyd, Schwefeldioxyd oder ein  anderes flüchtiges Zersetzungsprodukt ent  weicht und die in der Lösung entstehende  freie Base sofort mit dem vorhandenen     Dial-          kylxanthin    reagiert. Die Reaktion dauert, bei  einer     Reaktionstemperatur    zwischen 40 und       l00     C gewöhnlich ein bis fünf Stunden.

      Wird also     beispielsweise    das Salz zwischen       Cholin    und     Theophy        llin        -unter    Verwendung  des     Cholins    in Form seines     Bicarbonates    her  gestellt, so wird bei der Umsetzung     Kohlen-          dio-xy    d -und die freie     Cholinbase    freigesetzt.

    Das bei der Reaktion entstehende organische  Salz ist vollständig frei von jeglichem     a.norga,            nisehen    Salz, da das Nebenprodukt in Form  von Gas     entweieht.    Durch Erhitzen wird das  Gas noch besser aus der Lösung     vertrieben.     Sorgfältige Methoden zur Eliminierung der  unerwünschten     anorganisehen        Salze    sind dem  zufolge durchaus überflüssig und können ganz  unterbleiben. Dementsprechend bietet das vor  liegende Verfahren die     Möglichkeit,    das Pro  dukt nicht nur besser, sondern auch billiger  herzustellen.  



  Als     quaternäre        Ammoniumhy        droxyde,    de  ren leicht     zersetzbare    saure Salze im vorlie  genden Verfahren verwendet werden können,  kommen insbesondere solche folgender For  mel in Betracht  
EMI0002.0063     
    in der R', R" und R"' niedrige     Alkylgruppen     mit ein bis drei     hohlenstoffatomen    sind und  R eine     Alky        lgruppe    ist, welche auch durch  eine     Hydroxy-,        Alkoxy-    oder     Air        lgruppe    sub  stituiert sein kann.

   Beispiele solcher Verbin  dungen sind     Trimet.hyl-oxyätliyl-a.niiinonium-          hydr        oxyd,        Trimethyl-beiizy        1-ammoniumhy        dro-          xyd,        Trimethyl-hexyl--ammoniumhydroxyd,          Trimethyl-octyl-ammonitinihydroxyd,        Trime-          thyl-decyl-ammoniiimhydroxy    d,     Trimethyl-          dodecyl-ammoniumhy        droxy    d usw.

   bis zu  sechzehn     hohlenstoffatomen    in der     Alkvl-          gruppe.        Trimethyl-oxyäthyl-ammoniumhy        dro-          xy    d ist ein     quaternäres        Ammoniumhydroxy    d,  das besser unter dem Namen     Cholin    bekannt  ist. Diese Verbindungen eignen sich sehr gut  für das vorliegende Verfahren, weil sie Salze  erzeugen, die sich leicht unter Bildung eines  flüchtigen Nebenproduktes zersetzen.

   Bei       Verwendung    des     Thiosulfats    bildet. sich nicht  nur ein flüchtiges     Zersetzungsprodukt,    son  dern auch ein unlösliches     Produkt,    nämlich  elementarer     Sehwefel.    Dieses     unlösliche    Ne  benprodukt kann leicht     abfiltriert    werden.

    Obschon die     Dialkylxanthine,        -unter    ande  rem     Theophyllin,        Theobromin    und     Paraxan-          thin,    die in diesem Verfahren als besonders  geeignet hervorgehoben werden, alle Dime-           thylxantliine    sind, können auch salzartige       Verbindungen    von andern     Dialkylxanthinen,     die andere niedrige     Alki-lsubstitnenten    auf  weisen, wie die     Diätliylxanthine    und ge  mischte     Verbindungen,    z.

   B.     Methyläthylxan-          iliin,    gemäss dem Verfahren der vorliegenden  Erfindung hergestellt werden.     Aiich    die     Dial-          kyIxanthine,    die beispielsweise eine Chlor-,  Brom- oder Nitrogruppe als     Substituent    in       ?-Stellung    aufweisen, können, wie oben er  wähnt,     ini    erfindungsgemässen Verfahren ver  wendet werden.

   Bei der Bildung der beschrie  benen salzartigen Verbindungen reagiert  1     Mol    des sauren Salzes des     quaternären        Am-          inoniumhydroxyds        finit    1     Mol    des verwende  ten     Dialkylxanthins,    während bei der     LTm-          setzung    1     Mol    Wasser freigesetzt wird.

   Es  wird angenommen, dass der Vorgang der be  schriebenen Reaktion die intermediäre     Zer-          wtzung    des     Ammoniumsalzes    im sauren Me  dium in sieh schliesst, wobei diese Zersetzung  durch das     I4inzuiügen    des sauren     Dialkyl-          xanthins    eingeleitet wird. Anschliessend fin  det.     Salzbildung    zwischen der entstandenen  freien     quaternären        Ammoniumbase    und dem       Vorhandenen        Diallz.y-lxantliin    statt.

   Weil die       Acidität    während der Reaktion abnimmt, ist  es     !in    allgemeinen zweckmässig, die     Reaktions-          miselniiig    zu erhitzen, vorzugsweise am Rück  fluss, um     damit    die Zersetzung des verblei  benden sauren Salzes zu fördern und eine       vollständigere        Unisetzung    zu gewährleisten.  



  In     betu-    auf die Trennung des Produk  tes ist. es wichtig, so viel Wasser wie nur mög  lich aus der     Reaktionsmischung    zu entfernen,  was durch Destillation unter normalem Druck  oder im Vakuum erreicht. werden kann. Eine  weitere     Aufarbeitungsmögliehkeit    liegt in der       Entfernung    des vorhandenen Wassers durch       azeotrope        Destillation,    wobei     Isopropy        lalko-          hol    oder ein Gemisch von     Isopropylalkohol     und Benzol als     Abstreifmittel    verwendet  werden können.

       Ain    zweckmässigsten verwen  det man ein     Abstreifmittel,    das sieh nicht  mit Wasser     vermischt    und zwei Phasen bil  det, so dass das     azeotrope    Kondensat leicht.  abgetrennt, das Wasser dekantiert und das         Abstreifmittel    zum Vorgang zurückgeführt   -erden kann.  



  Uni das erfindungsgemässe Verfahren zu  erläutern, werden nachfolgende Beispiele ge  bracht:  <I>Beispiel 1</I>  18     Clewichtsteile        Theophyllin    werden zu  <B>3 "7,8</B> Gewichtsteilen     wässrigem        Cholinbicarbo-          nat        (47%;)        gegeben        und        die        Mischung        unter     Rühren auf 80 bis 90  C erwärmt, bis die       Bildung    von Kohlendioxyd aufgehört und  vollständige Auflösung stattgefunden hat.

    Wasser wird in einem solchen Vakuum aus  der Reaktionsmischung     abdestilliert,    dass die       Destillationstemperatur    50 bis 55  C beträgt.  Nachdem etwa 25 Gewichtsteile Wasser ab  getrennt worden sind, werden etwa 80 Ge  wichtsteile     Isopropanol    zugegeben     -Lund    die  Mischung nochmals bei einem solchen Va  kuum destilliert,     da.ss    die Mischung bei etwa  40 C     siedet.    Durch die Destillation wird.  etwas Wasser mit dem     Isopropylalkoholazeo-          t.rop    entfernt.

   Während des     Entfernens    des       Wasser-Isopropylalkohol-Azeotrops    bildet sich  ein     kristalliner    Niederschlag. Die Mischung  wird nun langsam auf 5  C abgekühlt und der  kristalline Niederschlag     abfiltriert.    Die     Cho-          lintheophy        llinatkristalle    werden hierauf mit       Isopropylalkohol    gewaschen und unter Va  kuum bei etwa 70  C getrocknet. Durch wei  tere     Einengiulg    des Volumens     -Lind    Abküh  lung kann aus der Mutterlauge eine zweite  Fraktion erhalten werden.

   Die Ausbeute an       Cholintheophyllinat,    das vollständig frei von       anorganischem        Salz        ist,        beträgt        90,5%        der     Theorie.  



  <I>Beispiel, 2</I>  25,9 Gewichtsteile technisches     8-Brom-          tlieophyllin    werden langsam     -unter    Rühren       zu        37        Gewichtsteilen        einer        45        Gew        %i        Cho-          lin-bicarbonat    enthaltenden     wässrigen    Lösung  gegeben.     Während    der Zugabe entwickelt  sieh Kohlendioxyd.

   Die Reaktionsmischung       -wird    nun     etwa    eine halbe Stunde auf 50  C  erwärmt. Das vorhandene unlösliche Material  wird     abfiltriert    und die klare     Lösung    mit  etwa 80 Gewichtsteilen     Isopropylalkohol    ver  dünnt. Durch Erwärmen der Mischung auf      etwa 50  C destillieren etwa. 60 Gewichtsteile  eines     Wasser-Isopropi-lalkohol-Azeotrops    bei       einem    Druck von 20 mm     H-    über.

   Weitere  80 Gewichtsteile     Isopropylalkohol    werden zu  gesetzt und weitere 60 Gewichtsteile     Wasser-          Isopropylalkohol    -     Azeotrop        überdestilliert.     10 Gewichtsteile Benzol werden hinzugefügt  und die     Mischung    bis zur Klarheit destilliert  und dann langsam auf 0  C abgekühlt; das  auskristallisierte     Cholin-8-bromtheophyllinat     wird     abfiltriert,    mit einer Mischung von Ben  zol und     Isopropylalkohol    im Verhältnis          :1  gewaschen und dann bei 10 C getrocknet.  Durch Konzentration des Filtrats kann eine  zweite Fraktion gewonnen werden.

   Man er  hält in einer Ausbeute von etwa     901/m    der  Theorie ein     Produkt,    das frei von jeglichem       anorganischem    Salz ist.    <I>Beispiel 3</I>  85     C7eiviehtsteile        Theophyllin    werden zu  etwa 92     CTewiehtsteilen        Isopropylalkohol    ge  geben und die Suspension auf 60  C     erwärmt.     Unter Umrühren werden 178,5 Gewichtsteile  einer     wässizgen        18,51/oigen        Cholinbicarbonat-          lösung    eingetragen und die erhaltene Mi  schung während etwa 30 Minuten gerührt.

    Die erhaltene     Lösung        wird    unter 10  C ab  gekühlt und bei einem Vakuum, welches das  Kochen bei einer Kesseltemperatur von weni  ger als 65  C erlaubt, destilliert. Etwa 150 Ge  wichtsteile     Wasser-Isopropylalkohol-Azeotrop     werden als     Obendestillat    entfernt. Darauf  werden 100     Gewichtsteile        Isopropylalkohol     hinzugefügt und weitere     ''t5    Gewichtsteile des       Wasser-Isopropylalkohol-Azeotrops    überdestil  liert. Die     azeotrope    Destillation wird mehrere  Male wiederholt, um möglichst viel Wasser  zu entfernen.

   Die zurückbleibende     Isopropyl-          alkohollösung    wird auf .5  C abgekühlt und die  Kristallisation des vorhandenen     Cholintheo-          phyllinats    beendet. Das Produkt     -wird        abfil-          triert,    zentrifugiert., mit     Isopropylal1cohol          gewaschen    und dann bei einer Temperatur  von vorzugsweise unterhalb     80     C getrocknet.  Die Ausbeute an     Cholintheophyllinat    beträgt       911/0    der Theorie.

           Beispiel   <I>1</I>  102 Gewichtsteile     8-Nitro-tlieophyllin    wer  den zu etwa     9\?        CTewichtsteilen        Isopropylalko-          hol    gegeben, und die Suspension auf 60  C  erwärmt. Unter Umrühren werden 178,5     Ge-          wiclitsteile    wässriger     18,51higer        Cholinbicar-          bonatlöstutg    eingetragen und die entstandene       Mischung        während    etwa 34     Minuten    gerührt.  30 Teile Benzol werden hinzugefügt und das  Wasser mit.

   Hilfe eines     Dekantierverfahrens,     bei dem das     Obendestillat    ein     ternäres,    aus       Wasser-Isopropanol-Benzol    bestehendes Ge  misch ist,     azeotrop        abdestilliert.    Das Destillat  wird kondensiert und man lässt es sich ab  trennen oder in zwei Phasen aufteilen und  entzieht die     wässrige    Schicht kontinuierlich,  während die     Benzolschicltt    wieder in das De  stillationsgefäss zurückgeführt wird.

   Wenn  das Wasser vollständig entfernt worden ist,  wird die     Mischung    auf 5  C abgekühlt und die  Kristallisation des vorhandenen     Cholin-8-          nitrotheophy        llinats    beendet.. Das Produkt  wird filtriert, zentrifugiert, mit     Isopropyl.-          a        lkohol    gewaschen und dann bei einer Tem  peratur von vorzugsweise unterhalb 80  C       getrocknet.    Die Ausbeute an     Cholin-8-nitro-          theophyllinat    beträgt     911/a    der Theorie.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer salzarti gen Verbindung aus einem quaternären Am- nioniumhydroxyd und einem Dialkylxanthin, dadurch gekennzeichnet, dass ein Dialkylxan- thin mit einem quaternären Ammoniumsalz umgesetzt wird,

   welches sich unter Bildung des entsprechenden freien quaternären Am- monittmhy droxyds und eines flüchtigen Zer- setzungsproduktes zersetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass ein wä.ssriges Lö sungsmittel verwendet wird. 3. Verfahren nach Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass die gebildete salzartige Verbindung aus dem Lösungsmittel abgetrennt wird.

   -1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als Dialkylxanthin Theophyllin verwendet wird. 5. Verfahren nach Patentansprueh, da durch gekennzeichnet, dass als Dialkylxanthin 8-Bromtheophyllin verwendet wird. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als Dialkylxanthin 8-Vitrotheophyllin verwendet wird. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das quaternäre Ammoniumhy droxyd Cholin ist. B. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als quaternär es Ammoniumsalz Cholin- carbonat verwendet wird.