CH324529A - Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Steroidreihe - Google Patents

Description

  <B>verfahren zur Herstellung neuer Ester der' Steroidreihe</B>    Die     Veresterung    von     Hydroxylgruppen.     spielt in der Steroidchemie eine wichtige Rolle.  Oft wird diese Reaktion zum vorübergehenden  Schutz einer     Oxygruppe,    wie z. B. in     3-Stel-          lung,    vorgenommen, wobei sich die     veresterte          Oxygruppe    nachträglich durch     Verseifung     wieder freisetzen lässt.

   Bei Steroiden mit einer       Oxygruppe    in     11-Stellung    liefern die bisher  verwendeten Verfahren unbefriedigende Aus  beuten, einerseits wegen der     Reaktionsträgheit     der     11f-Oxy        gruppe    gegenüber den     übliehen          Veresterungsmitteln,    anderseits wegen der re  lativ schweren     Verseifbarkeit    der dabei gebil  deten 11     Acyloxyverbindungen.     



  Es wurde nun gefunden, dass den     Trif1uor-          acetaten    von     11-Oxysteroiden    die oben er  wähnten Nachteile nicht anhaften. Sie lassen  sieh unter milden     Bedingungen    herstellen und  können     leieht    wieder verseift werden.  



       C;egenstand    des Patentes ist somit ein Ver  fahren zur Herstellung neuer Ester der Ste  roidreihe, das dadurch gekennzeichnet ist, dass  man     11-Oxy-steroide    mit     Trifluoressigsäure          verestert.     



  Die     Veresterung    kann mit     Trifluoressig-          säure    selbst oder     Derivaten    derselben, insbe  sondere dem     Anhydrid,    ferner den Halogeni  den, durchgeführt werden, und zwar vorzugs  weise bei Raumtemperatur. Man kann dabei in  Gegenwart von Verdünnungsmitteln, wie     or-          ganisehen    Lösungsmitteln, z. B,     Äthern    oder       halogenierten        Kohlenwasserstoffen,    arbeiten.  Oft erweist sich auch die Anwesenheit von    Katalysatoren, z. B. Basen, wie tertiären Ami  nen, z. B.     Pyridin,    als günstig.  



  Als Ausgangsstoffe eignen sich sowohl die  11a- wie die     11@-Oxysteroide.    Sie können ge  sättigt oder ungesättigt sein, z. B. in 1-, 4-,  5-, 9,11-, 11-, 14- oder     16-Stellung,    oder wei  tere     Substituenten    aufweisen, insbesondere  freie oder funktionell abgewandelte     Oxy-          Oxo-    oder     Carboxylgruppen    oder Halogen  atome, z. B. in 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 11-, 12-,       14-,    15-, 17-, 20- oder     21-Stellung.     



  Ein besonderes Merkmal der erfindungs  gemäss erhältlichen     11-Tizfluoracetate    ist ihre  relativ leichte     Verseifbarkeit.    So gelingt es,  die     11-Trifluoracetoxygruppe    zu verseifen,  ohne dass andere empfindliche Gruppierun  gen, wie z. B. die     Dioxyacetonseitenkette    von       17a-Oxy-corticosteron,        angegriffen    wird.

   Die       Verseifung    der     11-Trifhzoracetate    lässt sich  bei etwa 0  mit sauren oder alkalischen Mit  teln, beispielsweise mit     Hydroxyden    und     Bi-          earbonaten    des     Natriums    und Kaliums, durch  führen. Die Anwendung des vorliegenden Ver  fahrens ist daher besonders dann wertvoll,  wenn bei einer Synthese ein     intermediärer     Schutz der     11-Oxygruppe    erwünscht ist, wie  z.

   B. bei der Herstellung von     Corticosteron,          17a-Oxy-corticosteron    und analogen     11l-Oxy-          pregnan-v        erbindungen.    Enthalten die Aus  gangsstoffe neben der     11-Oxygruppe    eine wei  tere freie     Hydroxylgruppe,    z.

   B. in     3-Stellung,     so wird diese bei der Behandlung mit     Trifluor-          essigsäure    bzw. ihren     Derivaten    ebenfalls ver-           entert.    Es hat sich nun gezeigt, dass die     3-Tri-          fluor-aeetoxygruppe    noch viel leichter v er  seifbar ist als diejenige in     11-Stellung,    z. B.  bereits durch Einwirkung von Wasser, so dass  es leicht gelingt, die     3,11-Ditrifluoracetate,     insbesondere die     3ss,llss-Ditrifluoracetate,    par  tiell in     3-Stellung    zu verseifen.  



  Die Verfahrensprodukte können als Heil  mittel oder als Zwischenprodukte zur Herstel  lung von Heilmitteln verwendet werden.  



  In     clen    folgenden Beispielen besteht zwi  schen. Gewichtsteil und     Volumteil    die gleiche  Beziehung wie     zwischen    Gramm und     Kubik-          zentimeter;    die Temperaturen sind in Celsius  graden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  0,7 Gewichtsteile     d4-3-Keto-lla-oxy-ätio-          cholensäuremethylester    werden in 10     Volum-          teilen        abs.        Dioxan    gelöst und nach Zugabe von  1.     Volumteil        Trifluoracetanhydrid        1/2    Stunde  bei 22  stehengelassen. Dann wird das Reak  tionsgemisch mit.     Chloroform-Äther    (1     .3)    ver  dünnt und mit Wasser, verdünnter     Sodalösung     und Wasser gewaschen.

   N ach dem Trocknen  über Natriumsulfat und Verdampfen der  Lösungsmittel erhält man 0,96 Gewichtsteile  rohen     d4-3-Keto-lla-trifluoracetoxy-ätioeho-          lensäure-methyIester,    der in Benzol gelöst und  durch wenig Aluminiumoxyd filtriert wird  und nach Kristallisation aus einem Gemisch  von Äther und     Petroläther    bei 116-117   schmilzt;     [a]D    =     -f-118,5       2  (c = 1,241 in       Chloroform).     



  In analoger Weise kann man von der freien  Säure ausgehen:  0,78 Gewichtsteile     d-1-3-Keto-lla-oxy-ätio-          eholensä.ure    werden in 10     Volumteilen        abs.          Dioxan    gelöst und mit 1     Volumteil        Trifluor-          a.cetanhydrid        1/2    Stunde bei 22  stehengelas  sen. Nach Zusatz von 3     Volumteilen    Wasser  wird 1 Stunde bei 22  stehengelassen, in  Chloroform-Äther aufgenommen, nach Wa  schen mit Wasser über Natriumsulfat getrock  net und eingedampft.

   Wenn man 0,24     CTe-          wichtsteile    des Rückstandes (rohe     d4-3-Keto-          11a-trifluoracetoxy-ätiocholensäure)    mit äthe  rischer     Diazomethanlösung    verestert, das Roh-    Produkt in Benzol durch     wenig    Aluminium  oxyd filtriert und nach dem Eindampfen der       benzolischen    Lösung den Rückstand aus     Äther-          Petroläther        umkristallisiert,    so erhält man den       mit    dem oben beschriebenen identischen     Me-          thylester.     



  Die so erhaltene     d4-3-Keto-lla-trifluor-          acetoY,y-ätioeholensä.ure    lässt sich durch     Diazo-          ketonaufba.u    und     Umsetzung    des erhaltenen       Diazoketons    mit Eisessig in das     11-Epi-eorti-          costeron    - 21 -     monoaeetat    vom F.

   156-160   Überführen,  <I>Beispiel 2</I>  0,76 Gewichtsteile     3ss,11ss-Dioxy        -ätioallo-          eholansäure-methylester    und 3     Volumteile        Tri-          fluoracetanhydrid    werden 16 Stunden bei 20   stehengelassen. Hierauf wird in Äther auf  genommen und die Ätherlösung mit     Soda-          lösiing    und     Wasser    gewaschen, über Natrium  sulfat getrocknet und eingedampft.

   Man er  hält so 0,9 Gewichtsteile     3ss,11ss-Ditrifluo7,-          aeetoxy    -     ätioallocholansäuremethylester,    der  nach Kristallisation aus einem Gemisch von  Äther und     Petrolä.ther    bei     132-134     schmilzt;       [a]D    = +     55,4'        j_    1,5  (c = 1,715 in Chloro  form).  



  Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn  man 0,3 g des oben genannten Ausgangsstof  fes bei 0  mit 5     Volumteilen        Pvridin    und  3     Volumteilen        Trifluoracetanhvdrid    vermischt  und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 20   stehenlässt.  



  In analoger 'Weise lässt sieh der     3ss-Aeet-          oxy-llss-oxyä.tioalloeholausäuremethylester    in  den     3ss-Acetoxy-llss-trifluor-aeetoxy-ätioallo-          cliolansätiremethylester    überführen.  



  Der     3ss,11        f        -Ditrifl-Lioracetoxy        -ätioalloeho-          lansäuremethylester    kann zum Beispiel wie  folgt partiell verseift werden:

    0,51 Gewichtsteile     3/3,11ss    -     Ditrifluoraeet-          oxy-ätioalloeholansäur        emethy        lester    werden in  80     Volumteilen        llet.hanol    gelöst, mit einer  Lösung von 2 Gewichtsteilen     Kaliumbicarbo-          nat    in 60     Volumteilen    Wasser versetzt und  2 Tage bei 20  stehengelassen.

   Dann entfernt  man das Methanol im Vakuum und schüttelt  den Rückstand mit Äther     aus.    Die mit.     Wasser              ge"#vaseliene    und über Natriumsulfat     get.roek-          nete    Ätherlösung wird eingedampft. Der       Rüeksiand    stellt den     3fl-Oxy-1lfl-trifluoi,aeet-          oxy    -     ätioallocholansäuremethylester    dar, der  nach     Umkristallisieren    aus     Äther-Petroläther     bei     124-1,260    schmilzt.  



  <I>Beispiel 3</I>  1,02 G     ewiehtsteile        3,B-Acetoxy-11ss-oxy        -ätio-          alloeholansäure    werden bei 0  mit 10     Volllm-          teilep        Pyridin    und 5     Volumteilen        Trifluor-          -ieetaiiliydrid    vermischt und dann 4 Stunden  bei 24      stehengelassen.    Nach Zugabe von 10       Volumteilen        Dioxan    und 5     Volumteilen        @'\as-          sc:

  r    wird weitere 2 Stunden stehengelassen.  Dann gibt man     verdünnte    Salzsäure zu und  extrahiert mit einem Gemisch von Chloro  form und Äther. Nach dem Waschen mit Was  ser, Trocknen und Verdampfen der Lösungs  mittel erhält man die     3l-Acetoxy-llfl-triflnor-          aeetox;

  7-ätioalloeholansäure.    Sie kann durch       Umwandlung    in das     Diazoketon,        Verseifung          der        Aeyloxygruppen,    Erhitzen mit Eisessig  und     Aeetylierung    in das     3f,21-Diaeetoxy-llss-          oxy-20-keto-allopregnan    vom F.     170-172      übergeführt werden.  



  <I>Beispiel</I>  0,88 Gewichtsteile     d4-1.1f)'-Oxy-3-keto-ä.tio-          cholensäure    werden in 5     Volumteilen        Dioxan     gelöst, mit 2     Volumteilen        Trifluoraeetanhy-          drid    versetzt     iuid    18 Stunden bei 22      stehen-          elassen.    Dann gibt man 4     Volumteile        'N#@'asser          zii    und lässt weitere 2 Stunden stehen.

   Nun  wird mit     Chloroform-Äther    (1<B>:3)</B>     ausgeschüt-          telt    und die     Chloroform-Äther-Lösung    mit       Wasser        gewaschen,    über Natriumsulfat ge  trocknet und eingedampft. Man erhält so 44  1     lss-Trifluoraeetoxy-3-keto-ätioeholensäure.     



  Diese lässt sieh analog dem in Beispiel 1       angegebenen    Weg zum     Cortieosteron-21-mono-          aeetat    umsetzen.  



       Beispiel   <I>5</I>  3     (Tewiehtsteile        44-17ss',17a-Dioxy-21-aeet-          oxy-3,20-diketo-pregnen    werden in 20     Volum-          teilen        Dioxan    mit 6     Volumteilen        Trifluoracet-          anliyclrid    1.6 Stunden bei 20  stehengelassen.  Durch Aufheizen in Äther-Chloroform (2 :l),    Waschen der Lösung mit.     Sodalösung    und  Wasser, Trocknen über     Natrilunsulfat    und  Eindampfen erhält man ein Rohprodukt.

   Es  wird durch partielle     Verseifung    mit einer  Lösung von     Kaliumbicarbonat    in     wässrigem     Methanol bei 20  analog Beispiel 2     und    an  schliessende     Acetylierung    in     21-Stellung    ge  reinigt.

   Das nach der üblichen Aufarbeitung  erhaltene Produkt wird an Aluminiumoxyd       elhromatographiert    und hierauf mit einem  Benzol-     Ät.her-Gemisch    mit etwa<B>100/a</B> Äther  gehalt     44-17a-Oxy-11fl'-trifluoracetoxy-21-acet-          oxy    - 3,20 -     diketo    -     pregnen    mit der Drehung       [a]D    = + 134,3    20 (c = 1,571 in Chloro  form)     eluiert.     



  <I>Beispiel 6</I>  3 Gewichtsteile     3a,11.fl,17a-Trioxy-20-keto-          pregnan    und 16     Volumteile        Trifluoracetanhy-          drid    werden 16 Stunden bei 20  stehengelas  sen. Hierauf wird in Äther-Chloroform (3 :1)  aufgenommen, die     Äther-Chloroform-Lösung     mit     Sodalösung    und Wasser gewaschen, über  Natriumsulfat- getrocknet und eingedampft.

    Man erhält so     3a,11fl',17a-Tritrifluoracetoxy-          20-keto-pregnan.    Dieses lässt sich durch par  tielle     Verseifung    zu     3a,17a-Dioxy-ll,B-trifhior-          acetoxy-20-keto-pregnan,        Bromierung    in     21-          Stellung    und     Acetoxylierung    in das     3a,17a-          Dioxy-11fl-        trifluoracetoxy-20-keto-pregnan     überführen, welches durch Oxydation in       3-Stellung,        Bromierung    in     4-Stellung,

      Abspal  tung von Bromwasserstoff und     Verseifung    das       d4-11ss,17a,21-Trioxy-3,20-diketo-pregnen    vom  F. 220  und der Drehung     [a]D    =     -I-167     er  gibt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Esten der Steroidreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man 1.1-Oxy-steroide mit Trifluoressigsäure verestert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, da.ss man als Vereste- rungsmittel Trifluoracetanhydrid verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung in Gegenwart eines Katalysators durchführt. 3.

   Verfahren nach Unteranspruch 2, da durch gekennzeichnet, dass man als Katalysa tor eine Base verwendet. 4. Verfahren nach Unteranspr-LZch 3, da durch gekennzeichnet, dass man als Katalysa tor Pyridin verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung ohne Katalysator durchführt. 6. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 bis 5, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 11a-Oxy-steroide verwendet. 7.

   Verfahren nach Patentansprueh und den Unteransprüchen 1 bis 5, dadurch ge kennzeichnet, da.ss man als Ausgangsstoffe 1.1.f-Oxy-steroide verwendet. B. Verfahren nach Unteranspruch 6, da durch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs stoffe 11a-Oxy-Verbindungen der Pregnan- reihe verwendet.

   9. Verfahren nach Unteranspruch 7, da durch gekennzeichnet., dass man als Ausgangs stoffe 11fl-Oxy-Verbindungen der Pregnan- reihe verwendet.