CH324532A

CH324532A - Verfahren zur Herstellung von Amiden

Info

Publication number: CH324532A
Authority: CH
Inventors: Robert Dr Schwyzer; Beat Dr Iselin; Max Dr Feurer
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1954-02-09
Filing date: 1954-02-09
Publication date: 1957-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Amiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Amiden durch Umsatz von Aminocarbonsäureestern mit Aminen.

Es ist bekannt, dass sich Ester von Aminocarbonsäuren durch Behandlung zum Beispiel mit Ammoniak oder Hydrazin in die entspre ehenden Amide resp. Hydrazide überführen lassen. Es sind auch vereinzelte FÏlle bekannt, in denen organisehe Amine mit Aminocarbon- säureäthylestern umgesetzt worden sind (vgl. z. B. Ch. Gränaeher, Helv. Chim. Acta 8, 211 [1925]). Im allgemeinen verlaufen diese Re- aktionen langsam und erfordern einen grossen Überschuss an Amin, was sich als grosser Nachteil auswirkt, wenn schwerer zugängliche Amine umgesetzt werden sollen.

So ist es insbesondere erwünscht, dass bei der Verknüp- fung von zwei oder mehreren Aminosäuren, das heisst bei der Synthese von Peptiden, die Beaktionspartner in ungefähr den gleichen molaren Verhältnissen zur Anwendung kommen.

Es wurde nun gefunden, dass die Bildung von Amiden durch Umsatz von Aminocarbonsäureestem mit Aminen stark beschleunigt ; wird, wenn man Aminocarbonsäureester, die in der Alkoholkomponente einen Elektronen anziehenden Substituenten aufweisen, mit or ganischen Aminen umsetzt.

Der Aminocarbonsäurerest der als Ausgangsmaterial verwendeten Ester kann der aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Insbesondere eignet sich ein Aminocarbonsäurerest, in dem die Aminogruppe durch l bis 4 Kohlenstoffatome von der Carbonylgruppe getrennt ist, wie z. B. der Rest einer natiirlichen Aminosäure. Die Aminogruppe kann frei oder substituiert sein, beispielsweise durch Acyl-, Acylaminoacyl-, Aminoacylaminoacyl-, Alkyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder heterocyclische Reste.

Die Alkoholkomponente der als Ausgangs- material verwendeten Ester kann irgendein organischer Rest sein, der einen oder mehrere Elektronen anziehende Substituenten aufweist, wie z. B. Cvano-, freie oder veresterte Carboxyl-, Carbamyl-, Oxo-, quaternäre Amino-, Nitro-, Sulfo-oder vcrätherte Oxygruppen oder Halogenatome. Es eignen sieh besonders Ester folgender Alliohole : Cyanmethylalkohol (HOCH2CN), CarbÏthoxymethylalkohol (HOCH2COOC2H5), Oxyaceton (HOCH2COCH3), p-Nitrophenyl-methylalkohol (HOCH2C6H5NO2), QuaternÏre Ammoniumsalze des Diäthyl aminoäthylalkohols [HOCH2CH2N(C2H5)2], Methoxymethylalkohol (HOCH2OCH3).

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden AminocarbonsÏureester, die als aktivierenden Substituenten eine Crano-oder Oxogruppe oder verätherte Oxygruppe aufweisen, sind neu, ebenso Ester von in a-Stellung mit organisehen Radikalen substituierten Aminocar- bonsäuren mit Alkoholen, die als aktivieren- den Substituenten eine freie oder veresterte Carboxyl-oder eine Nitrogruppe besitzen.

Die genannten Ester lassen sieh leicht durch Umsatz einer am Stickstoff substituierten Aminocarbonsäure mit einem Halogen- wasserstoffester des entspreelienden Alkohols in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z. B. Triäthylamin, herstellen.

Die Umsetzung der dureh Elektronen an ziehende Substituenten aktivierten Amino- carbonsÏureester kann mit beliebigen Aminen erfolgen, beispielsweise mit aliphatisehen, ali cyclischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Aminen, besonders mit natür- lichen oder synthetisch hergestellten Amino earbonsäuren, Peptiden oder Proteinen.

Das Verfahren kann ohne L¯sungsmittel oder vorzugsweise in Gegenwart von organischen Losungsmitteln, wie Essigester, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder deren Gemischen, gegebenenfalls auch in Anwesenheit von Wasser, durchgefiihrt werden. Vorteilhaft sind Konzentrationen von l Mol oder darüber an den beiden Reaktionsteilnehmern.

Mau kann bei milden Bedingungen arbeiten, was f r die Synthese von relativ komplizierten Peptiden von wesentlicher Bedeutung ist.

Das beanspruelite Verfahren ergibt ferner gatte Ausbeuten.

Die Verfahrensprodukte können auf den verschiedensten Gebieten Anwendung finden.

Vorzugsweise können sie als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu deren Ilerstellung dienen.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 1, 09 g Hippursäure-cyanmethylester (0, 005 Mol) und 0, 53 g Benzylamin (0, 005 Mol) werden in 10 cm3 Essigester gel¯st und bei 24 stehen gelassen. Schon nach 5 Blinuten setzt die Kristallisation ein. Nach 30 Minuten wird das abgeschiedene Amid abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 1, 1 g (82 /o). Nach Umkristalli- sieren aus Alkohol schmilzt das IIippursäure- benzvlamid bei 157-158 . Wird der gleiche Ansatz mit der doppelten Menge Benzylamin ausgef hrt, so steigt die Ausbeute auf 96 /o (auf Ester bezogen). Wenn statt Essigester die folgenden Losungsmittel angewendet werden, so sinkt die Ausbeute.

¯thanol Ausbeute 60% Äthanol-AVasser 1 : 1 " 56% Dimethylformamid-'\Vasser 2 : 3 " 74% Die Reaktion lÏ¯t sich durch folgendes Schema veranschaulichen :
EMI2.1
Ausgehend von Hippursäure-eyanmethyl- ester und den entsprechenden Aminen erlalt man in analoger Weise :
HippursÏure-cyclohexylamid vom F. = 161 bis 169 mit einer Allsbeute ron 91 %
HippursÏure-isopropylamid vom F. = 185 bis 186 mit einer Ausbeute von 95%.

Der aIs Ausgangsmaterial verwendete Hip- pursÏure-cyanmethylester lÏ¯t sich wie folgt darstellen :
Eine Lösung von 3, 58 g Hippursäure (0.02 Mol) und 3,03 g TriÏthylamin (0,03 Mol) in 30 eins Essigester wird mit 2, 27 g Cliloraeetonitril (0, 03 Mol) versetzt und wÏhrend 3 Stunden am R ckflu¯ gehalten. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, das ausge- schiedene TriÏthylaminhydrochlorid alpe- trennt und die Essigesterlosung mit verd.

Natrium-hydrogen-carhonat-Lösung und Was- ser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Rüekstand kristallisiert bei Zugabe von ¯ther und ergibt 3, 47 g (80%) Hippursäure- cyanmethylester vom F. = 97-99 . Dureli Umkristallisieren aus Aceton-Äther wird der Schmelzpunkt auf 99-100 erhöht.

Bei Anwendung von andern Lösungsmitteln unter sonst gleichen Reaktionsbedingun- gen werden folgende ! Ausbeuten erzielt :
Aceton Ausbeute 83 /o
Benzol ? 80%
Acetonitril"76 /o
Dimethylformamid"75 /o Die Bildung des Esters verläuft nach folgendem Schema :
EMI3.1

Beispiel 2 2, 8 g Hippursäureeyanmethylester (0, 01 Mol) werden in 20 cm3 Essigester gel¯st und mit 2, 06 g (0, 02 Mol) frisch destilliertem Glycinäthylester versetzt. Die Reaktionslösung wird während 21/2 Stunden bei Zimmertem peratur stehen gelassen, dann mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakkuum eingedampft. Der Bückstand kristallisiert bei.

Zugabe von Äther. Der gebildete Benzoylglycyl-glycinÏthylester der Formel
EMI3.2
sehmilzt bei 116-117 nach Umkristallisieren aus Wasser. Die Ausbeute beträgt 2, 4g (=94%)
Beispiel 3
1, 09 g I-Iippursäure-eyanmethylester (0, 005 Mol) werden in 2 cm3 Dimethylformamid gelöst und mit der L¯sung von 0, 38 g Glycin (0, 005 Mol) und 0, 5 g Triätllylamin in 3 cm3 Wasser versetzt, wobei sich der Ester teilweisc als öl abscleidet. Das Reaktionsgemisch wird während 8 Stunden mechanisch bei 24 ge seliiittelt, bis eine klare Lösung entstanden ist, darauf im Vakuum cingeengt und der Riiek- stand in 2-n. Salzsäure aufgenommen.

Beim K hlen scheident sich das Rcaktionsprodukt in klistalliner Form ab. Die im Rohprodukt als Verunreinigung enthaltene HippursÏure wird dural Extraktion mit hei¯em Essigester entfernt und der verbleibende R ckstand aus Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene Ben zoyl-glycyl-gly cin schmilzt bei 205-207 . Ausbeute 0, 83 g (= 70%).

Beispiel l zL-
Eine L¯sung von 1, 09 g Hippursäure-eyan metliylester und 1, 66 g Anilin in 10 cm3 Essigester wird 24 Stunden am Rückfluss er hitzt, dann einige Zeit bei 0 gelassen. Das ausgeschiedene Kristallisat wird abgetrennt (0, 80 g = 63%) und aus Alkohol umkristallisiert. Das so gewonnene Hippursäure-anilid sellmilzt bei 211-212¯.

Beispiel 5
1, 33 g HippursÏure-carbÏthoxymethylester wird in 10 cm3 Essigester gel¯st und mit 1, 16 g Benzylamin versetzt. Nach 10 Minuten beginnt die Ausscheidung von Itristallen. Das Reaktionsgemiseh wird eine Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen und darauf das ausgeschiedene Amid abfiltriert. Es werden 1, 34 g (100%) kristallines Material vom F. = 157-] 58 erllalten, das mit dem in Beispiel 1 gewonnenen IIippursÏurebenzylamid identiscli ist.

Die Reaktion lasst sieh durch folgendes Schema veranschaulichen :
EMI4.1

Der als Ausgangsmaterial verwendete Hip- pursÏure-carbÏthoxymethylester lÏ¯t sich analog der in Beispiel 1 besehriebenen Methode durch Umsatz von Hippursäure mit Bromessigsäureäthylester gewinnen. Der aus Aceton-¯ther umkristallisierte Ester schmilzt bei 70-71¯. Anbeute 82%.

Beispiel 6
Eine Losung von 1, 18 g HippursÏure-acetonylester und 1, 07 g Benzylamin in 10 cm3 Essigester wird während 20 Stunden bei Zim mertemperatur stehen gelassen. Das ausge wchiedene kristalline Material (0, 70 g = 52 /o) ist identiseh mit dem in Beispiel 1 besehrie- benen Hippursäure-benzylamid vom F. =157 bis 158¯.

Die Reaktion verläuft nach folgendem Sehema :
EMI4.2

Der als Ausgangsmaterial verwendete Slip- pursaure-acetonvlester lässt sieh wie folgt herstellen :
3, 58 g Hippursäure und 3,03 g TriÏthylamin werden in 30 cm3 Essigester gel¯st und mit 3, 7 g Chloraeeton versetzt. Die Losung wird während 5 Stunden am R ckflu¯ erhitzt und darauf in der in Beispiel 1 besehriebenen Weise aufgearbeitet, wobei 3, 04 g (65 /o) kri stalliner Ester vom F. = 90-92 erhalten werden. verden. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol liegt der Schmelzpunkt bei 93 bis 94¯.

Beispiet 7
Eine Suspension von 1, 57 g Hippursäure- p-nitro-phenylmethylester in 10 em3 Essig- ester wird mit 1, 07 g Benzylamin versetzt und während 5 Stunden am R ckflu¯ gehalten.

Dabei geht das Ausgangsmaterial in Losung, und ein neues Produkt selieidet sich ab, das nach dem Abkühlen des Eeaktionsgemisches abfiltriert wird. Das in einer Ausbeute von 1, 10 g (= 82 /a) erhaltene Material vom F. = 157-158 ist identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen HippursÏure-benzylamid.

Der HippursÏure-p-nitro-phenylmethylester wird analog der in Beispiel 1 beselirie- benen Methode durch Umsatz von Hippur- säure mit p-Nitro-benzylchlorid erhalten, wobei jedoch längeres Erhitzen (15 Stunden) vorteilhaft ist. Der aus Alkohol umkristalli- soierie Ester schmilzt bei 134-135 . Ausbeute 8%.

Beispiel 8 1. S7 g (0, 005 Mol) Ester der Formel
EMI4.3
werden in 5 cm3 Alkohol gel¯st und mit 1,07g Benzylamin (0, 01 Mol) versetzt. t Beim Stehen bei 24¯ erfolgt eine langsame Abscheidung von Kristallen. Nach 18 Stunden werden 25 en3 'Wasserzugegebenunddas feste Alaterial durch Filtration isoliert (0, 55 g = 41%). Die so gewonnene Substanz vom F. = 156-158¯ ist identiseh mit dem in Beispiel 1 beschriebenen HippursÏure-benzylamid.

In einem analogen Ansatz, in dem Wasser (10 cm3) an Stelle von Alkohol als Losungs- mittel verwendet wird, scheidet sich das Hip pursäure-benzylamid schon nach wenigen Minuten in kristalliner Forin aus ; die Ausbeute beträgt in diesem Fall 0, 46 g (= 34%.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester lässt sich wie folgt herstellen :
Eine Lösung von 3, 58 g HippursÏure (0, 02 Mol) und 4, 08 g Chloräthyldiäthylamin (0, 03 Mol) in einem Gemisch von 25 cm3 Essig- ester und 5 cm3 Dimethylformamid wird mit 2, 76 g fein gepulverter wasserfreier Pottasche (0, 02 Afol) versetzt und während 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das anorganisehe iniaterial abfiltriert, das Filtrat mit Natrium-hydrogenearbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der als 01 erhaltene rohe Hippur säure-diäthylaminoäthylester wird durch Einleiten von llethylbromid in eine Lösung des Esters in Essigester direkt in das quaternäre Salz bergef hrt. Die quaternäre Ammonium Verbindung scheidet sich dabei als öl ab, das nach dem Abgiessen des Essigesters und Trocknen im Vakuum. ohne weitere Reinigung für die oben beschriebene Reaktion verwendet wird.

Beispiel 9
1, 12 g Hippursäure-methoxymethylester werden in 10 en3 Essigester gelöst, mit 1, 07 g Benzylamin versetzt und bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach etwa 15 Minuten beginnt die Abscheidung von Kristallen, die nach 1 Stunde abfiltriert werden. Aus der eingeengten Mutterlauge lässt sich bei Zugabe von Äther eine zweite Kristallfraktion gewinnen. Es werden so 1, 34 g (= 100%) Hippur- säure-benzylamid erhalten, das mit dem in Beispiel 1 besehriebenen Amid vom F. = 157 bis 158 identisch ist.

Die Reaktion verläuft nach folgendein Schema :
EMI5.1

Das Ausgangsmaterial lässt sieh nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode durch Umsatz von Hippursäure mit Chlormethyl äther gewinnen Der Hippursäure-methoxy- methylester vom Kp. 136-138 /0, 01 mm wird in einer Ausbeute von 67 /o erlialten.

Beispiel 10
1, 24 g Carbobenzoxy-glycin-cyanmethyl- ester (0, 005 Mol) werden in 10 cm3 Essigester gelöst und mit 0, 53 g Benzylamin (0, 005 Mol) versetzt. Nach 10 Minuten beginnt die Abscheidung von Kristallen ; das kristalline Amid wird naeli 30 Minuten abfiltriert : 1, 20 g (= 800/o).

Nach Umkristallisieren aus Alko- hol schmilzt das Carbobenzoxy-glycin-benzyl- amid der Formel
EMI5.2

In gleicher Weise entsteht a, us dem am Sticlistoff entsprechend substituierten Glyein- cyanmethylester das Phthalyl-glycin-benzylamid, F. = 209-210¯, der Formel
EMI5.3
in 88%iger Ausbeute, und Tosyl-glycin-benzylamid, F. = 114-115¯, der Formel in 92%iger Ausbeute
EMI5.4

Die als ngsstoffe verwendeten Ester lassen sieh nach der in Beispiel I angegebenen Methode durch Umsatz des am Stickstoff entsprechend substituierten Glycins mit Chloracetonitril herstellen :

Carbobenzoxy-glycin- eyanmethylester, F. = 64-65 , Ausbeute 83 %, Phthal-glycin-cyanmethylester, F. = 129 bis 130 , Ausbeute 76 /o, Tosyl-glycin-cyanmethyl- ester, F. = 82-83¯, Ausbeute 81 /o
Bei der Darstellung des letztgenannten Esters ist eine längere Dauer des Erhitzens (5 Stunden) erforderlich.

Beispiel 11 Bine Lösung von 12, 9 g Phthalyl-¯-alanincya. nmethylester (0, 05 Mol) und 10, 2 g Piperi dillL (0, 12 Mol) in 70 cm3 Essigester wird wÏhrend 3 Stunden bei 60 und darauf während 15 Stunden bei Zimmel7temperatur stehen gelassen. Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand aus Methylenehlorid-Petroläther umkristallisiert Das Phthalyl-¯-alanin-piperidid schmilzt bei 137-138 . Ausbeute 12, 2 g (=85%).

In analoger Weise kann der Phthalyl-¯-alanin-earbäthoxy-methylester mit Piperidin umgesetzt werden, wobei jedoch eine lÏngere Reaktionszeit notwendig ist (5 Stunden bei 60 ).

Der als Ausgangsmaterial verwendete Cyamnethylester ist analog der in Beispiel 1 angegebenen Methode erhältlieh ; er schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol-Ligroin bei 9797, 5 Ausbeute 85 /o. Der Phthalyl-,-ala- nin-carbäthoxymethylester lässt sich ebenfalls nach der in Beispiel 1 angebenen Me- thode durch Veresterung von Phthalyl-¯-alanin mit Bromessigsäureäthylester darstellen ; er schmilzt bei 91-92¯. Ausbeute 96%.

Beispiel 12
110 mg Glycyl-glyein-hydrochlorid (0, 65 ?10-3 Mol) werden in 0, 2 cm3 heissem Wasser gelöst und mit 0, 2 em3 Triäthylamin versetzt (1, 4?10-3 Mol). Darauf wird die Lösung mit 0, 5 cm. Acetonitril verdünnt und 160 mg Carbobenzoxy-glyein-cyanmetliylester (O, G5 -10-3 Mol) zugegeben. Nach 1 Stunde bei 60 wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand in 1 em3 2-n. Salzsäure aufgenommen. Beim Kühlen mit Bis scheident sich das Reaktionsprodukt in Form farbloser Kristalle aus. Die Substanz wird getrocknet und mit absolutem Alkohol gewaschen.

Ausbeute 200 mg (= 96 %), F.=194-195¯, mit authen- tischem Carbobenzoxy-triglycin (F. = 196 bis 197 ) keine Schmelzpunktserniedrigung.

Der als Ausgangsstoff verwendete Carbo- benzoxy-glycin-cyanmethylester ist in Beispiel tO beschrieben.

Beispiel 13
0, 6?10-3 Mol Carbobenzoxy-glycin-carb äthoxymethylester wird mit Glycyl-glycin- hydrochlorid unter den in Beispiel 12 angegebenen Bedingungen umgesetzt. Das Carbobenzoxy-triglycin entsteht dabei in etwa 40% Ausbeute.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Carbobenzoxy - glycin - carbÏthoxymethylester der Formel
EMI6.1
Iässt sich wie folgt herstellen : 2, 09 Carbobenzoxy-glycin (1?10-2 Mol) werden mit 1, 1 g Triäthylamin (1, 09?10-2 Mol) in 10 cm3 Essigester gelöst und mit 1, 85 g BromessigsÏureÏthylester (1, 1' 10-2 Mol) ver- setzt. Alsbald beginnt bei Zimmertemperatur die Abscheidung von Triäthyl-ammonium-bro- mid.

Nach 1 Stunde wird zur Beendigmng der Reaktion noeh I Stunde auf Siedetemperatur erhitzt und nach dem Erkalten das Triäthylaminsalz abgetrennt und mit Essigester und Äther gewaschen. Es werden derart 1, 75 g des Salzes isoliert, was 100 /o der erwarteten Menge entspricht. Die Essigesterlosung wird hierauf mit verdünnter Natrium-ly-drogencar- bonat-Lösung und Wasser gewaschen.

Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungs- mittels hinterbleiben 2, 9 g eines bald kristalli sierenden Ols (Ausbeute roh 98"/o), welches mit Petroläther verrieben wird. Die derart gewonnenen, nadelförmigen Kristalle Sehmelzen bei 44-15 , der Schmelzpunkt lässt sich dureli weitere Kristallisationen aus licher- PetrolÏther nicht erh¯hen.

Beispiel 14
Analog der in Beispiel 12 beschriebenen Methode werden 445 mg Carbobenzoxy-glycincyanmethylester (2?10-3 Mol) und 267 mg DL-Methionin (2?10-3 Mol) umgesetzt. Dabei entsteht das Carbobenzoxy-glycyl-DL-methio- nin der Formel
EMI7.1
in 86%iger Ausbeute.

Nach Umkristallisieren aus Essigester-Pe- troläther sehmilzt das Amid bei 121-123 .

Beispiel 15
50 mg Carbobenzoxy-glycyl-DL-alanyl-glycin-cyanmethylester (1, 33-10-4 Mol) werden in eine Losung von 30 mg Glycinmethylester hydroehlorid (2, 4?10-4 Mol) in 0, 5 cm3 Acetonitril und 3 Tropfen Triäthylamin eingetra- gen. Nach 20 Stunden bei 20 wird das Lö sungsmittel verdampft und der Bückstand aus hei¯em Wasser (nach Ansäuern mit verd.

Salzsäure) umkristallisiert. Der Carbobenz- oxy-glycyl-DL-alanyl-glycyl-glycin-methyl- ester wird aus 1, 5 cm3 Methanol umkristallisiert. Farblose mikroskopische Kristallnadeln, welche in siedendem Aceton fast unl¯slich sind. Ausbeute 50 mg (= 92%). F.=144 bis 145¯.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester lÏ¯t sich folgendermassen herstellen :
0, 44 g Carbobenzoxy-glycyl-DL-alanyl-gly- ein (1, 3?10-3 Mol) und 0, 2 g Triäthylamin (2-10-3 Mol) werden in 1 em3 Cliloracetonitril gelöst und 1/2 Stunde auf 80 erhitzt.

Darauf wird das Losungsmittel im Vakuum abdestilliert und der R ckstand in Essigester aufgenommen und mit Natrium-hydrogencar- bonat-L¯sung und Wasser gewaschen. Trocknen md Verdampfen des Lösungsmittels ergeben 490 mg kristallisierten Ester. Aus Aceton kristallisiert der Carbobenzoxy-glyeyl-DL alÅanyl-glyein-eyanmethylester in Form farbloser Kristalle, welche bei 145-145, 5 schmel- zen. Ausbeute 470 mg (= 95"/o).

Beispiel 16
1, 87 g p-Nitro-benzoyl-L-glutaminsÏure-dicyanmethylester (0, 005 Mol) werden in 30 em3 abs. Essigester gel¯st, 5, 36 g Benzylamin (0, 05 Mol) zugefügt und das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Schon nach einer Stunde beginnt das Reaktionspro- dukt auszufällen. Das Gemisch wird im Va kuum zur Trockne eingedampft und der kri- stalle Rückstand aus Dimethylformamid- Acetonitril umkristallisiert Ausbeute : 89%.

Das p-Nitro-benzoyl-L-glutaminsÏure-di-benzylamid der Formel
EMI7.2
schmilzt bei 219-220 .

In ähnlicher Weise lassen sich die folgenden Ester mit Benzylamin umsetzen : Dicarbobenzoxy-L-cystin-dicyanmethylester, Dicarbobenzoxy-L-cystin-dicarbäthoxy methylester, Carbobenzoxy-L-asparagin-cyanmethylester, Carbobenzoxy-L-asparagin-carbÏthoxy methylester, 5-Benzyloxy-indolyl-3-essigsÏure-cyanmethyl ester, 5-Benzyloxy-indol-2-carbonsÏure-carbÏthoxy metliylester.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Cyanmethylester lassen sich wie folgt darstellen :
2, 96 g p - Nitrobenzoyl-L-glutaminsÏure (0, 01 Mol) werden in 22, 6 g (0, 3 Mol) Chlor- a. cetonitril und 3, 0 g (0, 03 Mol) Triäthylamin heiss gelöst und 2 Stunden auf 80 erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird anschlie¯end im Vakuum zur Troekne eingedampft, der kri stalline R ckstand in Essigester aufgenommen und die organische Schicht mit Wasser und halbgesättigter Sodalosung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline R ckstand liefert, aus Aceton-PetrolÏther umkristallisiert, 2, 77 g (= 74 /o) p-Nitrobenzoyl- L-glutaminsÏure-dicyanmethylester. F. = 102 bis 102, 5 .

In gleicher Weise werden erhalten : Dicarbobenzoxy-L-cystin-dicyanmethylester,
F.=93-93,5¯, Carbobenzoxy-L-asparagin-cyanmethylester,
F.=128-129¯, 5-Benzyloxy-indolyl-3-essigsÏurecyanmethyl ester, F. = 91-92 .

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten CarbÏthoxymethylester : Dicarbobenzoxy-L-cystin-dicarbÏthoxymethyl ester, F. = 105, 5-106 , Carbobenzoxy-L-asparagin-carbÏthoxymethyl ester, F. = 112-113, 5-Benzyloxy-indol-2-carbonsÏure-carbÏthoxy methylester, F = 148-149¯, lassen sich gemÏ¯ der im Beispiel 13 angegebenen Methode herstellen.

Beispiel 17 Eine Losung von 1, 75 g p-Nitro-benzyl- oxyearbonyl-DL-leuein-cyanmetlylester in 10 cm3 Essigester wird mit 1, 03 g frisch de stilliertem Glycin-Ïthylester versetzt und wÏhrend 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird darauf mit Wasser gewaschen, getrocknet, und im Vakuum eingedampft. Der ¯lige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. Die derart gewon- nenen Kristalle (1, 54 g = 78%) schmelzen bei 90-91 ; der Schmelzpunkt lässt sich durch Umkristallisieren aus Alkohol-Äther nicht erh¯hen.

Das gewonnene Peptid entspricht der Formel
EMI8.1

Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhalten. Er schmilzt nach Umkristallisieren aus Ather-Petroläther bei 64 bis 65¯; Ausbeute 68%.

13eíspiel 18
2, 23 g p-Nitro-benzyloxycarbonyl-DL-leu ein-p-nitropheylmetlylester und 1, 07 g Ben zylamin werden in 10 cm3 Essigester gel¯st, und die Lösung wird während 10 Stunden am R ckflu¯ erlitzt. Der nach dem Einenge erhaltene Rückstand kristallisiert bei Zugabe von ¯ther. Nach Umkristallisieren aus Ace ton-Ather sclimilzt das p-Nitro-benzyloxyear bonyl-DL-leucin-benzylamid bei 129-131 .

Ausbeute 1, 52 g (=76%).

Der als Ausgangsmaterial verwendeteEster wird durch Veresterung von p-Nitro-benzylcarbonyl-DL-leucin mit p-Nitro-benzylchlorid nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhalten, wobei jedoch längeres Erhitzen (15 Stunden) erforderlich ist ; F. = 71-73 naeh Umkristallisieren aus Äther-Petroläther. Die Ausbeute betrÏgt 72%.

Beispiel 19
1, 03 g Tosyl-DL-methionin-cyanmethylester wird nach der in Beispiel 17 beseliriebenen Aletllode mit 0, 62 g GlycinÏthylester umgesetzt. Das gebildete Peptid der Formel
EMI9.1
schmilzt bei 88-90 naeh Umkristallisieren aus Alkohol-¯ther. Ausbeute 1, 0 g (= 86 /o).

Der als Ausgangsmaterial verwendete Cyanmethylester lässt sich wie folgt herstellen :
3, 03 g Tosyl-DL-methionin wird in 20 cm3 Chloracetonitril gel¯st und mit 1, 9 g Triäthyl- amin versetzt. Das Reaktionsgemiseh wird während 5 Stunden auf 50 erhitzt und darauf im Vakuum eingeengt. Der Rue'stand wird in Essigester aufgenommen, vom Tri äthylamin-hydrochlorid abfiltriert, und das Filtrat wird mit Natrium-hydrogencarbonat Losung und AVasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der vorerst als 61 erhal- tene Ester kristallisiert beim Verreiben mit Äther ; die so gewonnenen Kristalle (2, 75 g = 80 /o) sehmelzen bei 80-81 ; durch Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther wird der Schmelzpunkt nicht erhöht.

Beispiel 20
Eine Losung von 1, 95 Tosyl-DL-methionin carbäthoxy-metliylester und 1, 21 g Phenyl- äthylamin in 10 em3 Essigester wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Losung wird darauf mit 1-n. Salzsaure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Bückstand wird mit Äther verneben und liefert so 1, 71 g (= 84 /o) Substanz vom F. = 89-90 . Naeli weiterem Umkristallisieren aus Aceton-¯ther schmilzt das Tosyl-DL-methionin-phenylÏthylamid bei 94-95 .

Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester wird nach der in Beispiel 19 angegebenen Methode durch Umsatz von Tosyl-DL-methionin mit BromessigsÏureÏthylester erhalten, wobei jedoeh kürzeres Erhitzen (1 Stunde bei 50 ) gen gt. Der so gewonnene Ester wird durch Destillation gereinigt, Kp. 203-206 (0, 01 mm Hg). Die Ausbeute beträgt 69 /o.

Wird der Ester naeli der in Beispiel 1 angegebenen Alethode dargestellt, so beträgt die Ausbeute 62"/o.

Beispiel 21
0, 98 g Dicarbobenzoxy-L-tyrosin-cyan- methylester werden in 5 em3 Essigester gelöst und mit 0, 43 g Benzylamin versetzt. Die Losung wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und darauf im Va kuum eingedampft. Der kristalline Bückstand wird mit Äther gewaschen und liefert so 1, 0 g (= 93 /o) Amid der Formel
EMI9.2

Nach Umkristallisieren aus Aceton-¯ther schmilzt die Substanz bei 187-189 .

Das gleiche Amid wird erhalten, wenn Dicarbobenz-oxy-L-tyrosin-carbÏthoxymethylester mit. Benzylamin umgesetzt wird. B@i. Anwendung der oben angegebenen Reaktionsbedingungen beträgt die Ausbeute 75%.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Ester lassen sich nach der in Beispiel 19 angegebenen Methode durch Umsatz von Di carbobenzoxy-L-tyrosin und Chloracetonitril resp. Bromessigsäureäthylester gewinnen :
Dicarbobenzoxy-L-tyrosin-eyanmethylester, F. =79-80¯ ; Ausbeute 82e/o.

Dicarbobenzoxy-L-tyrosin-carbäthoxy- methylester, F. = 98-100 ; Ausbeute 71 /o.

Beispiel 22
Eine Losung von 3, 90 g Dicarbobenzoxy- L-tyrosin-cyanmethylester und 1,55 g Glycin- äthylester in 15 cm3 Essigester werden 8 Stmden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.

Nach etwa 1 Stunde beginnt die Abscheidung von Kristallen, die nael-i 8 Stunden abfiltriert werden (2, 35 g). Das Filtrat wird mit 1-n. Salzsäure und Wasser gewasehen, getroeknet und eingedampft. Der Rückstand liefert naeli dem Verreiben mit Äther weitere 1, 65 g kristallines Material, so dass die Gesamtausbeute 4, 0 g (= 94 /o) beträgt. Der Dicarbo- benzoxy-L-tyrosyl-glycinÏthylester schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei 164-165 .

In gleicher Weise werden 0, 98 g Dicarbobenzoxy-L-tyrosin-cyanmethylester mit einer Ïquimolaren Menge von DL-LeucinÏthylester (0, 32 g) umgesetzt, wobei jedoch eine lÏngere Reaktionszeit (40 Stunden bei Zim mertemperatur) erforderlich ist. Der Dicarbobenzoxy-L-tyrosyl-DL-leucin-Ïthylester schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton Äther bei 159-160 . Die Ausbeute beträgt 68%.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Amiden, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminocar- bonsäureester, die in der Alkoholkomponente einen Elektronen anziehenden Substituenten aufweisen, mit organischen Aminen umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man solche AminocarbonsÏureester als Ausgangsstoffe venven- det, in denen der Säurerest ein N-unsubstituierter oder N-substituierter natiirlicher Aminosäurerest ist.

2. Verfahren nach Patentansprueh und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Aminocarbonsäureester als Ausgangsstoffe verwendet, die in der Alkoholkomponente eine Cyangruppe aufweisen.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprueh l, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Aminocarbonsäureester als Ausgangsstoffe verwendet, die in der Alkoholkomponente eine veresterte Carboxylgruppe aufweisen.

4. Verfahren naeh Patentanspruch und den Unteranspr chen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminocarbonsäure- ester des Carbäthoxy-methylalkohols als Aus gangsstoffe verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch nud den Unteransprüehen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Aminocarbonsäu- ren, Peptiden oder Proteinen umsetzt.