DD295341A5

DD295341A5 - Verfahren zur herstellung von (s,s)-n-(1-ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-alaninbenzylester

Info

Publication number: DD295341A5
Application number: DD34189790A
Authority: DD
Inventors: Fredi Harnoth; Ingrid Lindner; Bernd Grimm; Klaus Schinkowski
Original assignee: Berlin-Chemie,De
Priority date: 1990-06-21
Filing date: 1990-06-21
Publication date: 1991-10-31

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenproduktes zur Synthese einer Reihe von Aminosaeurederivaten mit blutdrucksenkender Wirkung (ACE-Hemmer). Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Industrie. Erfindungsgemaesz wird ein technisch schwer zugaenglicher Rohstoff durch einen gut zugaenglichen ersetzt. Die Steroselektivitaet der Reaktion wird aufrechterhalten.{Verfahren; Synthese; Stereoselektivitaet; Zwischenprodukt; blutdrucksenkende Wirkung; Aminosaeurederivate; ACE-Hemmer; pharmazeutische Industrie}

Description

Erfindungsgemäß wird so vorgegangen, daß ein a-halogen-substituierter ß-halogen-substituierter ß-Benzoylpropionsäureethylester (4) mit einem Salz des (S)-Alaninbenzylesters (5) in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt wird (Reaktionsschema II):

-CO-CH^ -CH-COOC,, H₁J-+ CH₃ -CH-COOCH^

NHj

Y - 5

CH,

-CO-CH,-CH-NH-CH-COOCH^

COOC, H^ 3

+ HN(C^

X = Cl, Br

Y = Säurerest (Cl, Br,

Anstelle des Triethylamines kann auch eine andere tertiäre Hilfsbase verwendet werden.

Der (R,S)-a-Halogen-ß-benzolpropionsäurester (4) läßt sich durch einfache Umsetzung von ß-Benzoylpropionsäureester mit dem Halogen in hoher Reinheit und quantitativer Ausbeute erhalten. Ebenso ist ß-Benzoylpropionsäure leicht durch Friedel-Crafts-Acylierung von Bernsteinsäureanhydrid und Benzen [4] zugänglich, ihre saure Veresterung verläuft ohne Nebenprodukte und praktisch quantitativ. Ein weiterer Zugang zu diesem Ester (4) ist über die Addition von Halogenwasserstoff an ß-Benzoylacrylsäure und anschließender saurer Veresterung gegeben [5).

Der (S)-Alaninbenzylester kann als Salz zur Reaktion gebracht werden, seine Freisetzung erfolgt während der Reaktion durch eine zusätzliche stöchiometrische Menge an Hilfs-Hilfsbase.

Als Lösungsmittel bei der Reaktion wählt man eine nicht mit Wasser mischbare Flüssigkeit, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, die bei der Reaktion mitentstehenden tertiären Ammoniumsalze lassen sich so leicht aus dem organischen System mit Wasser auswaschen.

Man destilliert das organische Lösungsmittel ab, gibt Ethanol zum Destillationsrückstand und bringt durch Kühlen das gewünschte Produkt zur Kristallisation.

Der Einsatz von a-Halogen-ß-Benzoylacrylsäureethylester (4) führt neben der Bildung des (R,S)-Diastereomeren zur bevorzugten Entstehung des (S,S)-Diasteromeren (3), so daß die Ausbeuten an (3) oberhalb der zu erwartenden 50% liegen. Diese Stereoselektivität der Reaktion war nicht zu erwarten, da Umsetzung mit derartigen Estern bekannterweise zu den Racematen führen.

(S₁S)- und (R.S)-Diastereomeres unterscheiden sich erheblich in ihrer Löslichkeit in Ethanol, so daß durch eine Kristallisation aus Ethanol die Produkte leicht getrennt werden können. Das (S,S)-Diastereomere (3) kann durch Umkristallisieren aus Ethanol leicht gereinigt werden.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

50g a-Brom-ß-benzoylpropionsäureethy!ester (0,194mol) und 39,4g Triethylamin (0,389mol) werden in 175mol Chloroform gelöst. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten 68,2g (S)-Alaninbenzylestertosylat (0,194mol) in 175ml Chloroform getropft. Danach wird die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 5O⁰C gehalten und danach auf O⁰C gekühlt. Man schüttelt die Reaktionslösung dreimal mit jeweils 300 ml Wasser unter jeweiliger Phasentrennung aus. Die organische Phase wird abgetrennt und das Lösungsmittel am Rotationsvakuumverdampfer abgezogen. Zu dem verbleibenden Rückstand werden 100 ml Ethanol gegeben und auf -2O⁰C geküht. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und getrocknet, Ausbeute an (S.S)-Diasteromer (3) K1 = 28,9g (0,0754mol), F = 73,5 bis 74,5⁰C, HPLC-Gehalt: 99,7⁰C, [a]_D° = -17,2°. Die Mutterlauge wird auf die Hälfte eingeengt und erneut auf -2O⁰C gekühlt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und getrocknet, Ausbeute an (S,S)-Diasteromer (3) K2 = 9,4g (0,0245mol), F = 73 bis 74⁰C, HPLC-Gehalt: 99,1, [a]_D° = -17,0°. Die Mutterlauge wird auf die Hälfte eingeengt und erneut auf -2O⁰C gekühlt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit

[4] L. F. Sommerville et al., Org.Synth.Coll.Vol.il, 81 (1943)

[5] Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 5/4, S. 122

Petrolethor gewaschen und getrocknet, Ausbeute an (S,S)-D!astureomer (3) K3 = 3,0g (0,0078mol), F = 72,5 bis 74"C, HPLC-Gehalt: 98,8%, [a]&° = 16,9°, Gesamtausbeute K1 bis K3:41,3g (0,108mot) = 55,5% d.Th. Die Mutterlauge enthält weitere ca. 10% (S,S)-Diastereomeres (3), welches, wenn gewünscht, säulenchromatographisch isoliert werden kann.

Beispiel 2

95,1 g a-Chlor-ß-benzoylpropionsäureethylester (0,395mol) und 139g (S)-Alaninbenzylester-tosylat (0,395 mol) werden in 800ml Chloroform gelöst und 111ml (0,796mol) Triethylamin unter Wasserkühlung eingetropft. Nach zwei Stunden oder Stehen über Nacht wird dio Reaktionlösung jeweils unter Phasentrennung mit 150ml Wasser, 300 ml 5%iger Natriumhydrogensulfatlösung und wiederum 150ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und das Lösungsmittel am Rotationsvakuumverdampfer abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit 250ml Ethanol versetzt und zur Kristallisation auf -2O⁰C gekühlt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und getrocknet, Ausbeute an (S,S)-Diastereorner (3) K1 = 73,0g (0,190mol) F = 73 bis 75⁰C, HPLC-Gehalt: 99,6% (α)έ° = -17,0°. Die Mutterlauge wird auf ein Drittel eingeengt und erneut auf -20°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und getrocknet, Ausbeute an {S,S)-Diastereomer (3) K2 = 8,2g (0,021 mol), F = 73 bis74,5⁰C, HPLC-Gehalt: 99,0%, [ab¹⁰ = 16,9°. Gesamtausbeute K1 + K2 = 81,2g (0,212mol) = 53,7%d.Th. Die Mutterlage enthält weitere ca, 10% (S,S)-Diastereomer (3), welches, wenn gewünscht, säurechromatografisch isoliert werden kann.

Claims

Verfahren zur Herstellung von (S.SI-N-Cl-Ethoxycarbonyl-S-oxo-S-phenylpropyO-alaninbenzylester, dadurch gekennzeichnet, daß ein alpha-halogensubstituierter beta-Benzoylpropionsäureethylester mit einem Salz des (S)-Alaninbenzylesters in Gegenwart einer tertiären Hilfsbaso umgesetzt wird, die bei der Reaktion entstehenden tertiären Ammoniumsalze ausgewaschen werden und das Produkt nach Entfernung des Lösungsmittels mit Ethanol zur Kristallisation gebracht wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Herstellung eines Zwischenproduktes zur Synthese einer Reihe von Aminosäurederivaten mit blutdrucksenkender Wirkung (ACE-Hemmer).

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß sich (S,S)-N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenyl-propyl)-alaninbenzylester (3) durch Michael-Addition von ß-Benzoylacrylsäureethylester (1) und (S)-Alaninbenzylester (2) in Gegenwart von Triethylamin darstellen läßt (1,2,3) (Reaktionsschemal):

*
-CO-CH=CH-COOCoH₁J- + CH*

CH₃

-CO-CH-, -CH-NH-CH-COOCHov Xt *

COOC,

Bei Einsatz von (S)-Alaninbenzylester (2) wird die Bildung des (S,S)-Diastereomeren (3) bevorzugt. Dieses wird dann durch Kristallisation gewonnen und gereinigt.

Dieser Syntheseweg hat zwei Nachteile. Einmal läßt sich ß-Benzoylacrylsäureethylester (1) nicht oder nur mit sehr aufwendigen Reinigungsoperationen in sauberer Form darstellen, da bei der Veresterung von ß-Benzoylacrylsäure (welche durch Friedel-Crafts-Acylierung von Maleinsäureanhydrid und Benzen leicht zugänglich ist) als Nebenreaktion stets die Addition von Ethanol an die Doppelbindung des Acrylsystems abläuft. Die erhaltenen Produktgemische sind durch Destillation nicht trennbar. Zum zweiten kann bei der Michael-Addition (S)-Alaninbenzylester (2) nur in freier Form eingesetzt werden, was eine vorherige Freisetzung des aus dem bei einer sauren Veresterung von Alanin entstehenden Salzes erfordert. Diese Prozedur ist aufwendig und naturgemäß mit Verlusten verbunden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung im technischen Maßstab von (S.Sl-N-CI-Ethoxycarbonyl-S-oxo-S-phenylpropyO-alaninbenzylester (Din guter Ausbeute und hoher Reinheit unter Vermeidung der im Stand der Technik beschriebenen Nachteile.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die technische Aufgabe zugrunde, den in reiner Form technisch schwer zugänglich Rohstoff ß-Benzoylacrylsäure-ethylester zur Herstellung von (3) durch einen gut zugänglichen Rohstoff zu ersetzen. Die Reaktion soll unter Aufrechterhaltung der Stereosßlektivität ablaufen.

[I) Jap. Patentanmeldung Nr. 103364/1983

[2] v. Teete et al., Arzneim. Forsch./Drug. Res. 34 (II) Nr. 10 b (1984) S. 1399

13] H. Urbach et al., Tetrahedron Lett., Vol. 25(11) 1143