CH324903A - Verfahren zur Herstellung von Pyridazonverbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Pyridazonverhindungen       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von neuen     Pyridazonverbindrin-          gen.    Die neuen     Pyridazonverbindungen    lassen  sieh durch folgende allgemeine Formel dar  stellen  
EMI0001.0005     
    worin R eine     Alkylgruppe    mit     2-4        C-Atomen     bedeutet. Diese neuen     Pyridazonverbindungen     weisen     interessante    pharmakologische Eigen  schaften auf.

   Sie besitzen beispielsweise eine  starke     antipyretisehe    und     analgetische    Wir  kung bei geringer     Toxizität.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Her  stellung dieser neuen Verbindungen besteht  darin, dass man eine     a-Alkyl-lävulinsäure    mit  7-9     C-Atomen    oder deren Ester mit     Phenyl:          hydrazin    umsetzt und das gebildete     Phenyl-          hydrazon    mit     eyclisier    enden Mitteln behan  delt, wobei man entweder auf die     Lävulinsäure     bzw. deren Ester oder auf das     Cyclisierungs-          produkt    ein dehydrierendes Mittel einwirken  lässt.  



  In der     bevorzugten        Ausführungsform    setzt  man die     Alkyllävrllinsäure    bzw. deren Ester  zuerst mit     Phenylhydrazin        iun,        eyelisiert    dann  das gebildete     Phenylhydrazon        und    dehydriert    das entstandene     2-Phenyl-4-alkyl-6-methyl-4,5-          dihydro-3    (2     H)-pyridazon.     



  Die als     Ausgangsmaterialien    benötigten     a-          Alkyl-lävulinsäriren    mit 7-9     C-Atomen    bzw.  deren Ester gewinnt man wie     folgt    aus     Acet-          essigester    und     Propion-,        Butyr-,    ,     Isobrrtyr-,          Valerian-    oder     Isovalerianaldehyd:

       Man vermischt     molare    Mengen     Acetessig-          ester    und Aldehyd und kondensiert in Gegen  wart von     Piperidin    als Kondensationsmittel  bei -10 . Auf den erhaltenen     Alkyliden-          acetatessigester    lässt man in     wässrig-alkoholi-          scher    Lösung bei -10      Kaliumcyanid    einwir  ken.

   Das entstandene     a-Alkyl-ss-carbalkoxy-          lävulinsäurenitrilwird    mit einem Gemisch von  Eisessig und konzentrierter     Salzsäure    unter       Rückfluss    gekocht, wobei unter Abspaltung von  Kohlensäure, Alkohol und Ammoniak     a-Alkyl-          l.ävulinsärxre    entsteht.

   Kochen dieser Säure in       alkoholischer-Lösung    in Gegenwart eines     Ver-          esterungskatalysators,    wie Chlorwasserstoff,  ergibt den entsprechenden     a-Alkyl-lävulin-          säureester.       Nach einer bevorzugten Ausführungsform  der Erfindung wird in der ersten Verfahrens  stufe die     a-Alkyl-lävrtlinsäure    bzw. deren Ester  mit     Phenylhydrazin    umgesetzt. Die Konden  sation erfolgt     beispielsweise    in wässriger Lö  sung -unter Zusatz von     Essigsäure    in beinahe  quantitativer Ausbeute. Erwärmen beschleu  nigt die Umsetzung.

   Das gebildete     Phenyl-          hydrazon    muss nicht isoliert oder gereinigt      werden. Die Umsetzung mit     Phenylhydrazin     und die nachfolgende     Cyclisierung    können  auch in eine Verfahrensstufe zusammengezogen  werden.

   In der     zweiten    Verfahrensstufe wird  ; das     Phenylhydrazon    der     a-Alkyl-läviilinsäure     bzw. deren Ester     unter    Abspaltung von 1     Mol     Wasser bzw. von 1     Mol    Alkohol zum     2-Phe-          nyl    -4-     alkyl    - 6     -methyl-4,5-dihydro-3    (2 H)     -py-          ridazon        cyclisiert.    Die     Cyclisierung    erfolgt  zweckmässig in schwach saurem Milieu durch  Einwirkung von Wärme.

   Hierzu werden die       Phenylhydrazone    der     a-Alkyl-lävulinsäureester          beispielsweise    in     Eisessiglösung    gekocht und  die     Phenylhydrazone    der     a-Alkyl-lävulin-          Säuren    ohne oder in Gegenwart eines Lösungs  mittels auf 170  erhitzt. Dabei ist die Ausbeute  der     Cyclisierungsstufe    beinahe     quantitativ.     Das     Reaktionsprodukt    kann ohne Isolierung  und Reinigung weiterverarbeitet werden.

   In  der     dritten        Verfahrensstufe    wird das     2-Phe-          nyl-4-        alkyl-    6     -methyl-4,5-dihydro-3    (2 H     )-py-          ridazon    einer     Dehydrierung    unterworfen, wo  durch eine     zusätzliche    Doppelbindung in     4,5-          Stellung        eingeführt    wird.

   Man wählt zweck  mässig ein     Dehydrierungsmittel,    gegenüber  dem das     2-Phenyl-4-alkyl-6-metbyl-3    (2     H)-py-          ridazon    beständig ist. Nach einer besonders  vorteilhaften     Dehydrierungsmethode    wird das       2-Phenyl-4-alkyl-6-methyl-4,        5-dihydro    - 3 (2 H)

       -          pyridazon    in Gegenwart von     Phosphoroxy-          chlorid    mit überschüssigem     Phosphorpenta-          chlorid        -unter        Rückfluss    gekocht und anschlie  ssend das     Reaktionsprodukt    mit Wasser     und     Alkali behandelt.  



  Nach einer weiteren Ausführungsform der  Erfindung kann man die     Dehydrierung    auch       vorgängig    der Umsetzung mit     Phenylhydrazin     und der     Cy        elisierung    durchführen. Man erhält  dabei durch     Dehydrierung    der     a-Alkyl-lävulin-          3    säure bzw. deren Ester zunächst     a-Alkyl-a,ss-          dehydro-lävulinsä-ire        bzw.    deren Ester.

   Der  Umsatz der     dehydrierten        a-Alkyl-lävulinsäure     bzw. deren Ester mit     Phenylhydrazin    ergibt  das entsprechende     Phenylhydrazon    und dessen       Cyclisierung    das     2-Phenyl-4-alkyl-6-methyl-          3(2H)-pyridazon.    Die Massnahmen für die  Durchführung der     einzelnen    Stufen sind dabei    die gleichen wie vorstehend     beschrieben.    Zur       Dehydrierung    wählt man     vorteilhaft    eine De  hydrierungsmethode,

   gegenüber der die     a-Al-          kyl-a"B-dehydro-lävtilinsäure    bzw. deren Ester  beständig ist. Eine     zweckmässige    Methode be  steht auch hier darin, dass man ein     Halogenie-          rungsmittel    auf die     a-Alkyl-lä\-tdinsäure    ein  wirken lässt und aus der gebildeten Halogen  verbindung Halogenwasserstoff abspaltet.

   Die  Umsetzung der erhaltenen     a-Alkyl-a,ss-dehydro-          lävulinsäure    bzw. deren Ester mit     Phenyl-          hYdrazin    und die nachfolgende     Cyclisierung     können auch bei dieser Ausführungsform in  eine einzige Verfahrensstufe zusammengezogen  werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  158 Gewichtsteile     a-Isopropyl-lävulinsäure     vom Siedepunkt 106-109  C 1 0,4 mm werden  bei 60  C in 1250 Gewichtsteilen Wasser ge  löst. Zu dieser Lösung gibt man unter Um  rühren eine Mischung von 108 Gewichtsteilen       Phenylhydrazin,    7 Gewichtsteilen Eisessig und  500 Gewichtsteilen Wasser, wobei das gebildete       Phenylhydrazon    der     a-Isopropyl-lävulinsäure     sofort ausfällt und nach dem Abkühlen ab  gesaugt, mit Wasser gewaschen und im Va  kuum getrocknet wird. Es ist für die weitere  Umsetzung genügend rein.

   Durch     Umkristalli-          sieren    aus     Essigester/Petroläther    erhält man  es in farblosen Kristallen vom     Schmelzpunkt          145-147     C. Das rohe     Phenylhydrazon    wird  nun so lange auf 170  C erwärmt, bis die  Wasserabspaltung beendet ist, was nach etwa  1/2-1 Stunde der Fall ist.

   Das gebildete     2-          Phenyl-4-isopropyl-6-        methyl    - 4,5 -     dihydro-          3(2H)-pyridazon    (216 Gewichtsteile) kann  zur Reinigung im Hochvakuum destilliert wer  den; es geht dabei     als    gelbes Öl vom Siede  punkt     130-135 C10,01mm    über. Für die  weitere Umsetzung ist diese Reinigung jedoch  nicht notwendig.

   Das rohe     Cyclisierungspro-          dukt    wird mit 65 Gewichtsteilen     Phosphoroxy-          chlorid    und 930 Gewichtsteilen     Phosphorpenta-          chlorid    vermischt und 1/2 Stunde unter Rück  fluss gekocht. Die überschüssigen Phosphor  halogenide werden unter Kühlung durch Zu  gabe von 3000 Gewichtsteilen Eis zersetzt.  Durch Extraktion mit Äther wird ein in ge-           ringer    Menge gebildetes Nebenprodukt ent  fernt, wonach die saure     wässrige    Lösung durch  Zugabe von Natronlauge auf PH 10 gestellt  wird.

   Dadurch wird das     2-Phenyl-4-isopropyl-          6-methyl-3(2H)-pyridazon    ausgefällt und  kann durch Extraktion mit Äther gewonnen  werden. Es wird durch     Umkristallisieren    aus       Petroläther    als farbloses Produkt vom Schmelz  punkt 65-66  C erhalten. Die Ausbeute be  trägt 80% der Theorie, bezogen auf     a-Isopro-          py        1-lävulinsäure.     



       Beispiel   <I>2</I>  Eine Lösung von 158     Gewichtsteilen        a-          Äthvl-läviLlinsäure        in    1000     Gewichtsteilen    60   warmem Nasser wird wie in Beispiel 1 be  schrieben mit einer Mischung von 108 Ge  wichtsteilen     Phenylhydrazin,    7 Gewichtsteilen  Eisessig und 500     Gewichtsteilen    Wasser um  gesetzt.

   Das so gewonnene     Phenylhydrazon     der     a-Äthyl-lävulinsäure    vom Schmelzpunkt  129-131  wird zur     Cyelisierung    auf 170  er  wärmt, wobei das     2-Phenyl-4-äthyl-6-methyl-          4,5-dihydro-3(2H)-pyridazon    vom Siedepunkt  130-135  1 0,01 mm entsteht. Das rohe     Cycli-          sierungsprodukt    wird, wie in Beispiel 1 be  schrieben, in 65 Gewichtsteilen     Phosphoroxy-          ehlorid    mit 930 Gewichtsteilen     Phosphorpenta-          ehlorid    umgesetzt und aufgearbeitet.

   Man er  hält in 80%iger Ausbeute     2-Phenyl-4-äthyl-6-          methyl-3(2H)-pyridazon    vom Schmelzpunkt  69-70 .         Beispiel   <I>3</I>    Eine     Mischung    von 172 Gewichtsteilen     a-          Isopropyl-lä ilinsäiiremethylester    (Siedepunkt       99-93019    mm), 600 Gewichtsteilen Methyl  alkohol und 10 Gewichtsteilen Eisessig     wird     mit 108 Gewichtsteilen     Phenylhydrazin    ver  setzt.

   Unter Selbsterwärmung entsteht das       Phenylhydrazon    des     a-Isopropyl-lävulinsäure-          methylesters,    das nach kurzer Zeit auskristalli  siert. Nach dem Abkühlen auf 0  werden die  Kristalle     abfiltriert,    mit kaltem Methylalkohol  gewaschen und im Vakuum bei Zimmertem  peratur getrocknet. Sie schmelzen bei 117 bis  119  C. Sie werden nun mit der doppelten  Gewichtsmenge Eisessig während 4 Stunden  unter     Rüekfluss    gekocht, worauf der Eisessig    im Vakuum vollständig     abdestilliert.    wird.

   Der  Rückstand ist ein gelbes Öl vom Siedepunkt       130-135010,01        _mm    und besteht aus     2-Phenyl-          4-isopropyl-6-methyl-4,5-dihydro-3    (2     H)-pyrid-          azon.    Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben  mit     Phosphorpentachlorid    in     Phosphoroxy-          chloridlösung    dehydriert, wobei in 80%iger       Ausbeute,    bezogen auf     a-Isopropyl-lävulin-          säuremethylester,    das     2-Phenyl-4-isopropyl-6-          methyl-3(2H)

  -pyridazon    vom     Schmelzpunkt     65-66  gebildet     wird.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyridazon- verbindrmgen der Formel EMI0003.0063 worin Reine Alkylgruppe mit 2-4 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine a-Alkyl-läv-L.llinsäure mit 7-9 0-Atomen oder deren Ester mit Phenylhydrazin umsetzt und das gebildete Phenylhydrazon mit cycli- sierenden Mitteln behandelt, wobei man ent weder auf die Lävulinsäiue bzw.

   deren Ester oder atü das Cyclisieri-mgsprodukt ein dehy drierendes Mittel einwirken lässt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man eine a-Alkyl- lävulinsätire mit 7-9 C-Atomen oder deren Ester mit Phenylhydrazin umsetzt, das gebil dete Phenylhydrazon mit cyclisierenden Mit teln und das entstandene 2-Phenyl-4-alkyl-6- inethyl-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazon mit de hydrierenden Mitteln behandelt. 2.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass man das 2-Phenyl- 4-alkyl-6-methyl-4, 5-dihydro-3 (2 H) -pyridazon zwecks Dehydriermig in einem Lösungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, mit Phosphorpenta- chlorid erwärmt und das Reaktionsprodukt mit Wasser und Alkali behandelt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekenn- zeichnet, dass man als Ausgangsmaterial a-Tso- propyl-lä-#-Lilinsäure verwendet.