CH326360A

CH326360A - Verfahren zur Herstellung neuer Acylderivate des 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolins

Info

Publication number: CH326360A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Matter
Original assignee: Haco Ges Ag
Priority date: 1955-01-05
Filing date: 1954-01-20
Publication date: 1957-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Acylderivate des 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolins Gegenstand der Erfindung ist die Her stellung von Aeylderivaten des 5,6-Dihy dro- benzo(c)cinnolins der Formel
EMI0001.0009
ihrer tautomeren Formen und ihrer Salze mit Basen, wobei R Wasserstoff oder einen gege benenfalls substituierten Alkylrest mit höch stens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Besonders erfolgreich werden Acylderi- vate der obigen Formel, bei welchen R für Wasserstoff, primäre und sekundüre Al- kyIreste mit höchstens 7 C-Atomen steht, her gestellt.

Die neuen Aeylder iv ate des 5,6-Dihy dro- hen7o (c) cinnolins haben wertvolle pharma kologische Eigenschaften.

Viele Vertreter haben eine ausgeprägte analgetische und anti- hhlogistische Wirkung, andere sind ausge zeichnete Antipy retica. Bemerkenswert ist, dass diese Acylderivate saure Eigenschaften besitzen und mit Basen, wie Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Bariumhydroxy d und Tri- .iiiethylammoniumhydroxyd, Salze bilden,

von denen insbesondere die Alkalisalze in der Regel ohne Basenübersehuss in Wasser klar löslich sind; solche wässrige Lösungen sind nur schwach alkalisch und hervorragend ge eignet zur intramusctilären oder subcutanen Injektion. Die Salze und die freien Säuren können auch in fester Form, z. B. nach Ober führung in Tabletten, Dragees oder in Gela- tinekapseln oral verabreicht werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass man 5,6-Dihydro- benzo(c)cinnolin oder ein Salz desselben mit Verbindungen, welche den Malonylrest bzw. den substituierten Malonylrest der Formel
EMI0001.0052
worin R Wasserstoff oder einen gegebenen falls substituierten Alkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet., abzugeben vermögen, umsetzt.

Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man 5,6-DihyAro-benzo(c)- einnolin oder ein Salz desselben mit einer starken Säure mit einem Malonylchlorid der Formel
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in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Pyridin umsetzt. Da 5,6-Dihydro-benzo- (e) einnolin bekanntlich sehr leicht. auch von schwachen Oxydationsmitteln, wie Luft, in das entsprechende Benzo(c)cinnolin überge führt werden, ist es zweckmässig, die rmset- zung unter Ausschluss von Luftsauerstoff, z.

B. in einer Stichstoff- oder Wasserstoff atmosphäre, durchzuführen.

Nach einer andern Ausführungsform des Verfahrens wird das 5,6-Dihydro-benzo(c)- einnolin, ebenfalls unter Ausschluss von Sauerstoff, mit 31alonester bzw. mit einem monosubstituierten Malonester in Gegenwart von Alkalialkoholat bei höheren Temperatu ren kondensiert unter Abspaltung von Ätha- nol. Schliesslich sind auch die Alkalisalze von ", 6 - Dihy dro- benzo (e) cinnoliri,

welche be kanntlich aus Ben.zo(c)cinnolin und den ent sprechenden Alkalimetallen bei Raumtempe ratur durch Schütteln oder Verrühren in Ge genwart von geeigneten Lösungsmitteln wie Äther entstehen, zur Umsetzung mit den Malony 1- bzw. den monosubstituierten Malo- hylrest abgebenden Verbindungen verwend bar. Die Reaktanten werden vorzugsweise so gewählt, dass bei der Umsetzung die eingangs besonders hervorgehobenen Verbindungen entstehen. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Me thoden gewinnen.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und V olumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden an gegeben. Beispiel 1 11 Gewichtsteile 5,6-Dihydro-benzo(c)- ninnolin-hydrochlorid oder eine äquivalente :Menge der freien Base werden, nach sorgfäl tiger Trocknung, unter Ausschluss von Luft sauerstoff und von Feuchtigkeit, mit 250 Vo- lumteilen absolutem Äther verrührt und mit10 Gewichtsteilen n-Butyl-malonyl-clilo- rid versetzt.

Nach dem Kühlen auf etwa -10 werden 50 Volumteile absolutes Pyridin zu laufen gelassen. Nach dem Nachspülen mit Äther wird noch während einer halben Stunde in einem Eisbad, während einer Stunde bei 20-\'5 und während anderthalb Stunden bei 30-35 verrührt.

Die schwach violett gefärbte Aufsehlem- mung wird mit wenig Äther und 500 Volum- teilen 2-n. Salzsäure in einen Scheidetrich ter gespült. In einem zweiten Scheidetrich ter werden 300 Volumteile Äther vorgelegt. Nach dem Schütteln des ersten Seheidetrieh- ters wird die wässrige Schicht. in den zweiten Seheidetriehter abgelassen und so weiter.

Nach dem Ausschütteln mit im ganzen drei mal 500 Volumteilen \?-n. Salzsäure wird mit 500 V olumteilen und darauf mit dreimal 150 Volumteilen 2-n. Natronlauge ausgeschüttelt. Die vereinigten alkalischen Auszüge werden mit Eis verrührt und durch langsame Zugabe von konzentrierter Salzsäure kongosauer ein gestellt, wobei 13 Gewichtsteile rohes Acyl- derivat von 5,6-Diliydro-benzo(c)einnolin der Formel
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in Form von schwach grüngelben Kristallen ausfallen.

Durch Lösen in 400 Volumteilen kochendem Methanol und Einengen bis zur beginnenden Kristallisation erhält man dar aus durch Abkühlen auf 0 und Nutsehen 710 Gewichtsteile reine, farblose Kristalle, welche bei 135 schmelzen (Koflerblock). Die neue Substanz ist gut löslich in Benzol und in verdünnter Natriumearbonatlösimg und kann aus einer Mischung von Benzol-Benzin 3: r umkristallisiert werden.

Eine wässrige Lösung des Natriumsalzes, welchem, wahrscheinlich folgende Formel zu kommt:
EMI0003.0001
ist schwach gelb und reagiert nur schwach alkalisch (ist sauer gegenüber Phenolphtha- lein).

Beispiel 95 Gewichtsteile Benzo(c)cinnolin werden unter Ausschluss von Luftsauerstoff und von Feuchtigkeit mit 30 Gewichtsteilen feinen Lithiumdrahtstücken in 5000 Volumteilen ab solutem Äther während 21 Stunden geschüt telt.

Es entsteht eine dunkelgrüne Lösung des Di-Lithiumsalzes von 5,6-Dihydro-benzo- (c!) ciiinolin. Nach Abtrennung des überschüs sigen Lithiummetalles, immer unter Aus sehluss von Feuchtigkeit und Sauerstoff, wird mit 100 Gewichtsteilen Butylmalonylchlorid versetzt. Die grüne Lösung wird sofort ent färbt., und es entsteht eine kristalline Fällung. Die filtrierte Ätherlösung wird mit 2-n. Na tronlauge ausgeschüttelt. Die alkalische Lö sung scheidet beim Ansäuern ein braunes Harz aus. Dieses geht durch Ausät.hern in Lösung.

Die mit Natriumsulfat getrocknete .Ulierlösung kann durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt werden. Beim Eluieren mit Äther bleiben die braunen Ver- unreinigungen auf dem Aluminiumoxyd, und aus den Äthereluaten erhält man beim Ein dampfen ein hellgelbes Öl. Daraus kann man durch Kristallisieren in Äther-Petroläther 1:1 Kristalle vom Schmelzpunkt 135 gewin nen, welche mit den in Beispiel 1 beschriebe nen keine Depression des Schmelzpunktes geben.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Acylderi- vaten des 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolins, da durch gekennzeichnet, dass man 5,6-Dihydro- benzo(c)cinnolin oder ein Salz desselben mit Verbindungen, welche den Malonylrest bzw. den substituierten Malony lrest der Formel EMI0003.0035 worin R Wasserstoff oder einen gegebenen falls substituierten Alkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, abzugeben vermögen, umsetzt. UNTERANSPRL'CHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit einer Base in ein Salz über führt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine den Butyl-malonylrest abgebende Verbindung verwendet wird.