CH335679A - Verfahren zur Herstellung neuer Acylderivate des 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Acylderivate des 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolinsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Acylderivate des 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolins Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Acylderivaten des 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolins der Formel
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ihrer tautomeren Form und ihrer Salze mit Basen, wobei R einen Alkylrest mit höchstens 6 Kohlen stoffatomen bedeutet.
Acylderivate der obigen Formel, bei welchen R den Methyl-, Isopropyl-, sek. Butyl- oder den n-Hexylrest darstellt, werden besonders bevorzugt.
Die neuen Acylderivate des 5,6-Dihydro-benzo(c)- cinnolins haben wertvolle pharmakologische Eigen schaften. Viele Vertreter haben eine ausgeprägte analgetische und antiphlogistische Wirkung, andere sind ausgezeichnete Antipyretika. Bemerkenswert ist, dass diese Acylderivate saure Eigenschaften besitzen und mit Basen wie Kaliumhydroxyd, Lithium- hydroxyd, Bariumhydroxyd und Trimethylammonium- hydroxyd Salze bilden,
von denen insbesondere die Alkalisalze in der Regel ohne Basenüberschuss in Wasser klar löslich sind; solche wässrige Lösungen sind nur schwach alkalisch und hervorragend geeignet zur intramusculären oder subcutanen Injektion. Die Salze und die freien Säuren können auch in fester Form, z. B. nach Überführung in Tabletten, Drag6es oder in Gelatinekapseln oral verabreicht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 5,6-Dihydro-benzo(c)- cinnolin oder ein Salz desselben mit Verbindungen, welche den Rest der Formel
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worin R einen Alkylrest mit höchstens 6 Kohlen stoffatomen bedeutet, abzugeben vermögen, umsetzt.
Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolin oder ein Salz desselben mit einer starken Säure mit einem Malonylchlorid der Formel
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in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Pyridin umsetzt.
Da 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolin bekanntlich sehr leicht auch von schwachen Oxyda tionsmitteln, wie Luft, in das entsprechende Benzo(c)- cinnolin übergeführt wird, ist es zweckmässig, die Umsetzung unter Ausschluss von Luftsauerstoff, z. B. in einer Stickstoff- oder Wasserstoffatmosphäre, durchzuführen.
Nach einer andern Ausführungsform des Ver fahrens wird das 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolin eben falls unter Ausschluss von Sauerstoff, mit einem monosubstituierten Malonester in Gegenwart von Alkalialkoholat bei höheren Temperaturen konden siert unter Abspaltung von Äthanol.
Schliesslich sind auch die Alkalisalze von 5,6-Di- hydro-benzo(c)cinnolin, welche bekanntlich aus Benzo(c)cinnolin und den entsprechenden Alkali- metallen bei Raumtemperatur durch Schütteln oder Verrühren in Gegenwart von geeigneten Lösungs mitteln wie Äther entstehen, zur Umsetzung mit den monosubstituierten Malonylrest abgebenden Verbin dungen verwendbar.
Die Reaktanten werden vorzugsweise so gewählt, dass bei der Umsetzung die eingangs besonders her vorgehobenen Verbindungen entstehen. Die Aus gangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Bei spielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Vo- lumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 11 Gewichtsteile 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolin- hydrochlorid oder eine äquivalente Menge der freien Base werden, nach sorgfältiger Trocknung, unter Ausschluss von Luftsauerstoff und von Feuchtigkeit, mit 250 Volumteilen absolutem Äther verrührt und mit 10 Gewichtsteilen n-Butyl-malonyl-chlorid ver setzt.
Nach dem Kühlen auf etwa -10 werden 50 Volumteile absolutes Pyridin zulaufen gelassen. Nach dem Nachspülen mit Äther wird noch während einer halben Stunde in einem Eisbad, während einer Stunde bei 20-25 und während anderthalb Stun den bei 30-35 verrührt.
Die schwach violett gefärbte Aufschlemmung wird mit wenig Äther und 500 Volumteilen 2-n. Salz säure in einen Scheidetrichter gespült. In einem zwei ten Scheidetrichter werden 300 Volumteile Äther vorgelegt. Nach dem Schütteln des ersten Scheide trichters wird die wässrige Schicht in den zweiten Scheidetrichter abgelassen und so weiter. Nach dem Ausschütteln mit im ganzen 3 Mal 500 Volumteilen 2-n. Salzsäure wird mit 500 Volumteilen und darauf mit 3 Mal 150 Volumteilen 2-n. Natronlauge aus geschüttelt.
Die vereinigten alkalischen Auszüge wer den mit Eis verrührt und durch langsame Zugabe von konzentrierter Salzsäure kongosauer eingestellt, wobei 13 Gewichtsteile rohes Acylderivat von 5,6- Dihydro-benzo(c)cinnolin der Formel
EMI0002.0028
in Form von schwach grüngelben Kristallen aus fallen. Durch Lösen in 400 Volumteilen kochendem Methanol und Einengen bis zur beginnenden Kristal lisation erhält man daraus durch Abkühlen auf 0 und Nutschen 7,1 Gewichtsteile reine, farblose Kri stalle, welche bei 140 schmelzen.
Die neue Substanz ist gut löslich in Benzol und in verdünnter Natrium- carbonatlösung und kann aus einer Mischung von Benzol-Benzin 3: 7 umkristallisiert werden.
Eine wässrige Lösung des Natriumsalzes, wel chem wahrscheinlich folgende Formel zukommt
EMI0002.0037
ist schwach gelb und reagiert nur schwach alkalisch (ist sauer gegenüber Phenolphthalein). <I>Beispiel 2</I> 95 Gewichtsteile Benzo(c)cinnolin werden unter Ausschluss von Luftsauerstoff und von Feuchtigkeit mit 30 Gewichtsteilen feinen Lithiumdrahtstücken in 5000 Volumteilen absolutem Äther während 24 Stunden geschüttelt.
Es entsteht eine dunkel grüne Lösung des Di-Lithiumsalzes von 5,6-Dihydro- benzo(c)cinnolin. Nach Abtrennung des überschüssi gen Lithiummetalles, immer unter Ausschluss von Feuchtigkeit und Sauerstoff, wird mit 100 Gewichts teilen Butylmalonylchlorid versetzt. Die grüne Lö sung wird sofort entfärbt und es entsteht eine kri stalline Fällung. Die filtrierte Ätherlösung wird mit 2-n. Natronlauge ausgeschüttelt. Die alkalische Lö sung scheidet beim Ansäuern ein braunes Harz aus. Dieses geht durch Ausäthern in Lösung.
Die mit Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung kann durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt werden. Beim Eluieren mit Äther bleiben die brau nen Verunreinigungen auf dem Aluminiumoxyd und aus den Äthereluaten erhält man beim Ein dampfen ein hellgelbes Öl. Daraus kann man durch Kristallisieren in Äther-Petroläther 1: 1 Kristalle vom Schmelzpunkt 140 gewinnen, welche mit den in Beispiel 1 beschriebenen keine Depression des Schmelzpunktes geben.
<I>Beispiel 3</I> In einem Rührkolben mit Tropftrichter werden unter Ausschluss von Feuchtigkeit und von Sauerstoff (Stickstoff- oder Wasserstoffatmosphäre) 50 Volum- teile Äther und 25 Volumteile Pvridin bei 0 ver rührt und langsam 3,4 Gewichtsteile Dichlorid der Methylmalonsäure zulaufen gelassen.
Es entsteht eine hellgelbe, kristalline Fällung. Dann trägt man 4,4 Gewichtsteile 5,6 - Dihydro - benzo(c)cinnolin- hydrochlorid oder eine äquivalente Menge der freien Base ein, wobei lokal eine rote Ausscheidung sicht bar wird, die jedoch durch das Rühren bald wieder verschwindet. Man lässt dann die Temperatur lanb sam ansteigen und verrührt noch während 3 Stun den bei 20-30 .
Nun wird unter Kühlung mit 100 Volumteilen Äther und einer Lösung von 25 Volumteilen konzen trierter Salzsäure in 125 Volumteilen Wasser ver dünnt. Der so erhaltene reichliche Niederschlag wird abgenutscht und das Filtrat in einen Scheidetrichter gebracht. Niederschlag und Ätherlösung werden nacheinander mehrmals mit verdünnter Salzsäure ge waschen. Der Niederschlag wird mit 50 Volum- teilen 2-n. Natriumcarbonatlösung verrührt, wobei der grösste Teil gelöst wird.
Der Äther wird mit dieser Lösung und darauf mit noch 2 Mal 100 Vo- lumteilen 1-n. Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die vereinigten Natriumcarbonatlösungen werden durch Evakuieren von wenig Äther befreit, klarfil triert und mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt, wobei eine hellgelbe Fällung entsteht.
Der Niederschlag wiegt nach Abfiltrieren, Neutralwaschen und Trocknen 4,5 Gewichtsteile und besteht aus fast reinem Acylderivat der Formel
EMI0003.0017
Das neue 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolinderivat ist ziemlich gut löslich in Dioxan und kann aus viel Äthanol kristallisiert werden. Die reinen Kristalle schmelzen bei 209-210 .
<I>Beispiel 4</I> In einer Stickstoffatmosphäre werden 4,4 Ge wichtsteile 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolin-hydrochlorid, 50 Volumteile Äther und 4,1 Gewichtsteile Isopropyl- malonylchlorid unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei minus 10 verrührt. Dann wird eine Mischung von 35 Volumteilen Pyridin und 10 Volumteilen Äther innerhalb 20 Minuten zulaufen gelassen. Nach Ver rühren während 3 Stunden bei 20-30 wird mit <B>150</B> Volumteilen Äther in einen Scheidetrichter ge spült. In einem zweiten Scheidetrichter werden 75 Volumteile Äther vorgelegt.
Nun wird nach einander mit einer Mischung von 25 Volumteilen konzentrierter Salzsäure und 50 Volumteilen Was ser, 2 Mal mit je 40 Volumteilen 2-n. Salzsäure und mit 3 Mal 100 Volumteilen 1-n. Natronlauge aus geschüttelt. Aus den vereinigten alkalischen Aus zügen erhält man beim Ansäuern mit Salzsäure unter g el gelben, kristallinen Nieder- uter Kühlung einen hell, schlag, welcher nach Abfiltrieren, Neutralwaschen und Trocknen 4,1 Gewichtsteile wiegt.
Dieses Pro dukt hat die Formel
EMI0003.0039
und kann durch Umkristallisieren aus Äthanol, Essigester oder Benzol in reiner Form, vom Schmelz punkt 150 , erhalten werden. Das Natriumsalz ist in der zehnfachen Menge Wasser bei nur ganz schwach alkalischer Reaktion klar löslich.
Das oben als Zwischenprodukt verwendete Iso= propylmalonylchlorid kann auf folgende Art erhalten werden: 14,6 Gewichtsteile Isopropylmalonsäure und 33 Volumteile Thionylchlorid werden am Rück fluss gekocht. Nach etwa 1/.4 Stunde ist alles in Lösung gegangen.
Nachdem man im ganzen eine Stunde gekocht hat, wird das überschüssige Thionylchlorid bei etwas vermindertem Druck abdestilliert. Durch Destillation im Vakuum erhält man dann 15 Ge wichtsteile Isopropylmalonylchlorid vom Kpll 58 als farblose Flüssigkeit.
<I>Beispiel 5</I> Durch Umsetzung von 5,6-Dihydro-benzo(c)- cinnolin-hydrochlorid mit sek.-Butyl-malonylchlorid nach der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Arbeitsweise erhält man die in verdünnter Soda lösung lösliche Verbindung der Formel
EMI0003.0057
welche aus Äthanol in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 103 kristallisiert.
Das sek.-Butyl-malonylchlorid kann nach der am Schluss von Beispiel 4 beschriebenen Methode her gestellt werden. Aus 16 Gewichtsteilen sek.-Butyl- malonsäure und 33 Volumteilen Thionylchlorid erhält man das Chlorid als farblose Flüssigkeit vom Kp" 78 .
<I>Beispiel 6</I> In einer Stickstoffatmosphäre, unter vollständigem Ausschluss von Sauerstoff und Feuchtigkeit, werden 4,95 Gewichtsteile n-Hexylmalonylchlorid mit 50 Vo- lumteilen Äther bei -12 bis -15 verrührt und langsam 25 Volumteile Pyridin zugegeben. ES ent- steht eine hellgelbe Fällung. Dann trägt man 4,4 Ge wichtsteile 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolin-hydrochlorid ein. Man verrührt darauf während 20 Minuten in einer Kältemischung und während 3 Stunden bei Raumtemperatur.
Unter Kühlung wird dann mit einer Mischung von 25 Volumteilen konzentrierter Salzsäure und 75 Volumteilen Wasser vermischt und mit 50 Vo- lumteilen Äther in einen Scheidetrichter gespült. In einem 2. Scheidetrichter werden 50 Volumteile Äther vorgelegt. Man lässt nach dem Schütteln die wässrige Schicht aus dem 1. in den 2.
Scheidetrichter ab und schüttelt der Reihe nach aus mit 2 Mal 30 Volum- teilen 2-n HCl und 3 Mal 100 Volumteilen n-Na- triumcarbonatlösung. Die vereinigten alkalischen Lö sungen werden unter Kühlung mit 20 11/miger Salz säure kongosauer gestellt. Die dabei entstehende hellgelbe, kristalline Fällung wird genutscht, neutral gewaschen und getrocknet. Dieses Produkt von der Formel
EMI0004.0020
ist fast ganz rein.
Es kann aus Benzol-Petroläther 1:1 und aus Äthanol kristallisiert werden und schmilzt bei 112 .
Das n-Hexyl-malonylchlorid wird durch Kochen von 19 Gewichtsteilen n-Hexyl-malonsäure mit 35 Vo- lumteilen Thionylchlorid am Rückfluss während einer Stunde und nachherige Destillation als farblose Flüs sigkeit vom Kpü 108 erhalten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten des 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolins, dadurch gekennzeich net, dass man 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolin oder ein Salz desselben mit Verbindungen, welche den Rest der Formel EMI0004.0035 worin R einen Alkylrest mit höchstens 6 Kohlen stoffatomen bedeutet, abzugeben vermögen, umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit einer Base in ein Salz überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine den Methylmalonylrest abgebende Verbindung verwen det wird. 3.Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine den Isopropylmalonylrest abgebende Verbindung verwen det wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine den sek. Butylmalonylrest abgebende Verbindung ver wendet wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine den n-Hexylmalonylrest abgebende Verbindung verwen det wird.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH335679T | 1954-04-01 | ||
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH335679A true CH335679A (de) | 1959-01-31 |
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ID=25736474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH335679D CH335679A (de) | 1954-04-01 | 1954-04-01 | Verfahren zur Herstellung neuer Acylderivate des 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolins |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| CH (1) | CH335679A (de) |
-
1954
- 1954-04-01 CH CH335679D patent/CH335679A/de unknown
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