CH327510A - Verfahren zur Herstellung neuer Nortropanolester - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    neuer     1Vortropanolester       Es wurde gefunden, dass man zu neuarti  gen     Nortropan-Derivaten    gelangen kann, in  dem man     2,3,4,5-Tetraalkoxy-tetrahydroftiran          ltvdrolysiert,    den entstehenden     a,a'-Dialkoxy-          sticcindialclehyd    mit primären Aminen und       :

  @eetondiearbonsäure        kondensiert,    die so gebil  deten     6,7-Dialkoxy-N-allyl-nortropinone    zu  den entsprechenden     Tropin-    der Pseudotropin-    Derivaten reduziert und diese mit     aliphati-          sehen,    aromatischen oder     aromatiseh-aliphati-          sehen    Säuren     verestert.    Die so erhaltenen  Ester bilden bei der Behandlung mit Säuren       Salze,

      mit     Halogen-Alkylen    oder     andern        Alkyl-          estern    anorganischer Säuren     quartäre    Verbin  dungen. Ihre Bildung erfolgt nach dem fol  genden Schema:  
EMI0001.0024     
    In diesen Formeln bedeuten R und     Ri     gleiche oder verschiedene     Alkylreste.     



  Die als Ausgangsmaterialien verwendeten       2.3,4,5-Tetraalkoxy-tetrahydrofurane    können       auf    verschiedene Weise hergestellt werden;  eine Möglichkeit besteht zum Beispiel darin,       dass        2,5-Dialkoxy-3,4-dioxy-tetrahydrofuran          veräthert    wird.

   Eine Ausführungsform des       Verfahrens    besteht darin, dass die genannten       Furan-Derivate    mit verdünnter mineralischer  Säure     hydrolysiert    und die erhaltenen     a,a    =       Dialkoxy-suceindialdehyde    unter     zellmögli-          ehen    Bedingungen, das heisst in verdünnter       gepufferter    wässeriger Lösung, bei Zimmer-         temperatur    mit einem primären Amin und       Acetondicarbonsäure    zur     Reaktion    gebracht  werden.

   Die Reduktion der     6,7-Dialkoxy-N-          alkyl-nortropinone        liefert    bei Anwendung von  katalytisch angeregtem Wasserstoff     Tropin-,     bei Anwendung von     nascierendem    Wasserstoff       Pseudotropin-Derivate,    Eine Ausführungs  form der     Verestertmg    dieser     Tropine    bzw.       Pseudotropine    besteht     beispielsweise    darin,  dass man auf sie unter dem katalytischen Ein  fluss eines     Alkalimetalles    einen Säureester ein  wirken lässt.

   Eine weitere Möglichkeit ist die       Umsetzung    mit einem Säurechlorid. Die     LTm-          wandlung    der so erhaltenen Ester in die Salze      organischer oder anorganischer     Säuren    kamt  nach den gebräuchlichen Verfahren geschehen,  ebenso die Überführung in die     quartären    Ver  bindungen. Die     vex-iahrensgemäss    erhältlichen  Ester sowie ihre tertiären und     quartären          Salze    sind feste kristalline Verbindungen, die       phaiznakodynamiseh    sehr aktiv sind.

   Sie zeich  nen sich zum Beispiel durch eine ausgeprägte  Wirkung auf den     Parasy-mpathikus    aus und  können in der Therapie als     Spasmolytika    wer..  wendet werden. Anderseits     eignen    sie sieh     aber          aueli    als     Ztvisehenprodukte    zur Herstellung  von     andern.        Therapeutika.     



       Beispiel     5     g    6,     7-Dimethoxy-tropin-hydroehlorid    wer  den in 40     em3        Py        ridin    gelöst und mit 15     j          Phenyl-cyelohexyl-essigsäureehlorid    versetzt.  Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden ste-         heugelassen.        tind        danaeli        -10        Minnten        ain        Riiek-          fluss    gekocht.

   Die braun gewordene Lösung  wird im Vakuum. soweit. wie möglich einge  dampft, mit 100     ein-'        Wasser    versetzt, mit.  Salzsäure     angesäuert    und     durch        Ausschütteln     mit.     Mher    von der überschüssigen     Phenyl-          eycloliexv1-essigsäure    befreit.

   Die     wässrige          Schiebt    wird danach mit     Natronlaul-e    alka  lisch gemacht und erneut mit Äther     ersehöp-          fend        extrahiert.    Der     Ätherauszug        wird    über       llagnesiuinsulfat        getrocknet,        mit@wenig        @g          versetzt.,    filtriert     und        eingedampft.    Es  bleiben 6,

  5 g der rohen     Esterbase        zurück.        Sie     lässt sieh     durch    Destillation am.     Hoelivalcunm          (Kp.160-170 /0,03        nun,    Luftbad) oder durch  Kristallisation aus wenig Äther     reinigen.    Der  so erhaltene     Phenyl-eveloliexyl-essigsäureester     des     6,7-Diniethoxytropins        der    Formel  
EMI0002.0065     
    schmilzt bei     1.12 .     



  Neutralisiert man die Base mit     alkoholi-          sclier    Salzsäure, dampft die neutrale Lösung,  fast bis zur Trockne ein und versetzt. den  Rückstand mit wenig Äther, so     kristallisiert     das Hydrochlorid vom F. =     180-184         (Zens.).     



  Versetzt man 1. g kristallisierte freie Base  mit 10     ems        Methyljodid,    so kristallisiert bald       aus    der Lösung das     Jodmethylat.    Nach 1 2  Stunden wird dieses     abfiltriert    und aus Al  kohol oder Wasser umkristallisiert. Es schmilzt  bei     241---246         (Zers.).     



  Durch Schütteln des in warmem Wasser  gelösten     .Todmethylats    mit dem fünffachen  Überschuss an     frisch    gefälltem     Silberchlorid     lässt sieh das     Jodmethylat    in     das        Chlormet.hy-          lat    überführen. Das     Chlormethylat    kristalli  siert man zweckmässig aus     Alkohol-Äther    um.

    Es enthält Kristallwasser, schmilzt bei 90 bis  93 , wird wieder fest und schmilzt erneut bei       217     unter     Aufsebäumen.       Das oben     genannte    6,     7-Diniethoxv-t.ropin-          hydrochlorid    kann wie folgt. gewonnen wer  den:

    10     g        2,5-Dimethoxv    -     3.-1-clioxv-tetrabydro-          furan    werden in 300     em3        1Ietlivljodid    in     (Te-          genwart    von<B>809</B>     Silberoxvc1    unter Rühren  6 Stunden am     Rüekfluss        geli:

  oeht,    wonach     clas     überschüssige     3letlivljoditl    im Vakuum     bei     Zimmertemperatur     abgedampft        -wird.        Den          Rückstand    extrahiert.     inan    mehrmals mit     trok-          keneni    Äther     uncl    destilliert die vereinigten       Extrakte    nach dem Entfernen des Äthers im  Vakuum.

   Das     2,3,-1,5-Teti-anietlioxy-tetraliydro-          furan    siedet im Kugelrohr unter 12 min     11--          Druck    bei 95 .  



  11,5 g desselben werden in 200     cin3    0,1 11  Salzsäure gelöst und 30 Minuten     bei    75   halten. Die abgekühlte Lösung,     enthaltend     den     2,3-Dimetlioxy-butan-1,-l-dialdehycl,    gibt  man zu einer solchen von 14,6 g     Acetondicar-          bonsäure,    6,75 g     3iIetliylaminlivdrochlorid,        3-i    g       Natriumacetat        und    900     ein-'    Wasser. Das     pit              der        Lösung    beträgt 4,7.

   Das Gemisch lässt man  3     Trage    bei 25  stehen, wobei das     pH    der Lösung  auf 5,3 steigt und die     CO..-Entwicklung    auf  hört.     Die        Farbe    der Lösung ist nun     selrwaclr          bräunlich.    Das     heaktionsgemiseh    wird     hieraut     mit festem     Kaliumearbonat        stark.    alkalisch.     ;

  e-          nraeht,    mit     Natriumchlorid    gesättigt und  Tage mit     Äther        kontinuierlich    extrahiert.  Der     Ätherextrakt        hinterlä.sst    nach dem Ver  dampfen des Lösungsmittels ein     bräunliches     <B>Ö],</B> das im     Kugelrohr    unter 0,05     nrni    Druck  bei 1.05-1l.0  destilliert     lLuftbadtemperaturj.     Ausbeute 80<B>%</B> d.

       Th.    Das     Hydroehlorid    des  so erhaltenen     6,7-Dimethoxy-tropinons    der  Formel  
EMI0003.0028     
    kristallisiert aus     Alkohol-Äther.    Es zersetzt  sieh bei 1.98  nach     vorgängigem    Braunwerden.  Das in üblicher Weise aus der Base erhaltene       Pikrat    lässt sieh aus Alkohol oder     Aceton-Was-          ,se    r     umkristallisieren.    Nach     vorgängiger        Bräu-          nirng    zersetzt es sich bei     198-204 .     



       .i    g     6,7-Dimethoxy-tropinon-lrydroclrlorid     werden in 80     ems    Methanol mit 250 mg     Pla-          tüikatalysator    unter     Normaldruek    und bei         Zimmertemperatur    hydriert. Die Verbindung  nimmt. rasch die berechnete Menge Wasser  stoff auf.

   Nach     Abfiltrieren    des Katalysators  und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt  das kristallisierte     Hydroehlorid    des 6,     7-Di-          rnetlroxytropins    der Formel  
EMI0003.0050     
         zuriick,    welches einmal aus     Äthanol-Äther          umkristallisiert,    bei 207  unter     Zersetzung     schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung bisher unbe- Iannter 6,7-Dialkoxy-nortropan-Derivate, da durch gekennzeichnet, dass man 2,3,4,5-Tetra- alkoxy-tetrahydrofurane hy drolysiert, die ent stehenden a,a. =Dialkoxy-suceindialdehyde rnit primären Aminen und A.cetondicarbonsäure kondensiert, die so gebildeten 6,

   7-Dialkoxy-N- alkyl-nortropinone zu den entsprechendem Tropin- oder Pseudotropin-Derivaten reduziert -und diese mit aliplratischeri, aromatischen oder arylaliphatischen Säuren verestert.