CH327518A

CH327518A - Verfahren zur Herstellung von Podophyllotoxinglucosid

Info

Publication number: CH327518A
Authority: CH
Inventors: Stoll Arthur Dr Prof; Wartburg Albert Dr Von; Jany Dr Renz
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1954-08-20
Filing date: 1954-08-20
Publication date: 1958-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Podophyllotoxinglucosid Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Podophyllo- toxinglueosid der Formel
EMI0001.0007
dadurch gekennzeichnet., dass man 4'-Deme- thy 1-podophyllotoxinglueosid mit. Diazomethan umsetzt, und den gebildeten Methyläther iso liert.

Es ist bekannt, dass die Rhizome von Po- dophyllumarten Wirkstoffe enthalten, die dank ihrer antimitotischen, tumorschädigen- den Wirkung krebsartige Tumoren in thera peutisch günstigem Sinne beeinflussen kön nen.

In Helv. Chim. Acta 37, 1747 (1954) wurde ein Verfahren beschrieben zur Isolie- ning von Podophyllotoxinglucosid aus den Rhizomen von Podophyllum emodi Wall.

Diesem Glucosid kommt wegen seiner mitose- hemmenden und tumorzerstörenden Wirkung therapeutische Bedeutung zu, zumal da. es sich von dem vorher schon bekannten und untersuchten, in Wasser unlöslichen Podo- phyllotoxin durch seine Wasserlöslichkeit unterscheidet.

Es wurde nun gefunden, dass das ebenfalls in Podophyllum emodi vor kommende 4'-Demethyl podophyllotoxingluco- sid durch Methylierung in das biologisch aktivere Podop-hyllotoxinglucosid übergeführt werden kann. 4'-Demethyl-podophyllotoxin- glucosid kann aus den bei der Reinigung von Podophyllotoxinghicosid nach dem in der oben zitierten Literaturstelle beschriebenen Verfahren anfallenden Mutterlaugen gewon nen werden.

Die wässrigen Lösungen, wie sie nach dem genannten Verfahren nach Abtren nen der Gerbstoffe anfallen, enthalten neben vorwiegend Podophyllotoxinglucosid auch das Dem,ethyl-podophyllotoxinglucosid. Nach Ab trennen des ersteren durch Ausschütteln mit verschiedenen Lösungsmitteln bzw. Lösungs- mittelgemischen (z. B. Chloroform unter Zu satz von Alkoholen) kann die Demethylver- bindung der wäss,rigen Phase, z.

B. mit Bu- tanol entzogen werden. Das aus der Bu- tanolfraktion durch Eindampfen erhaltene Präparat enthält die Demethylverbindung bereits stark angereichert. Es kann nach be kannten Methoden, z. B. durch Chromato- graphie oder Verteilung zwischen Wasser und mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln gereinigt werden. Als besonders geeignet er wies sich eine Säulenanordnung mit Silica- gel als Trägermaterial.

Die bei der Elution
EMI0002.0001

aus <SEP> der <SEP> Säule <SEP> zuerst <SEP> anfallenden <SEP> Fraktionen
<tb> thalten <SEP> meistens <SEP> noch <SEP> etwas <SEP> Podophyllo xinglucosid, <SEP> die <SEP> späteren <SEP> Fraktionen, <SEP> wel e <SEP> sich <SEP> durch <SEP> eine <SEP> rotbraune <SEP> Eisen(III)- @chloridreaktion auszeichnen, enthalten das Demethyl-podophyllotoxinglucosid. Es lässt sich aus diesen Fraktionen durch Eindamp fen isolieren und stellt nach Umfällen aus Aceton-Äther ein weisses Pulver von geringer Kristallisationstendenz dar, Smp. 165 bis 170 C,

[cal D = -75 in Wasser. Da das Aglykon des Podophyllotoxinglucosids unter dem Einfluss von Hydroxylionen eine Verän derung erleidet, die das Verschwinden der biologischen Aktivität des Glucosids zur Folge hat, muss die Methylierning unter Be dingungen ausgeführt. werden, die das Zu standekommen alkalischer Reaktion verhindern. Aus diesem Grund eignet sich Diazomethan be sonders als Methylierungsmittel. Als Lösungs mittel für das Glucosid kommen z. B. niedere Alkohole, Aceton oder Essigester in Betracht.

Das Dia.zomethan wird, vorzugsweise in äthe rischer Lösung, im Überschuss, bei Zimmer temperatur oder in der Kälte zugegeben. Aus der Reaktionslösung kann das gebildete Podo- phyllotoxinglucosid durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen und anschliessend durch Umfällen aus Aceton-Äther gereinigt werden. Gegebenenfalls ist die Reinigung noch durch Verteilungschromatographie, z. B. an einer Silicagelsäule und Elution mit Essig ester, zu vervollständigen. Wird z.

B. für die Umsetzung mit Diazomethan nicht die reine 4'-Demethylverbindung, sondern eine an De- methylverbindung angereicherte Fraktion, wie sie z. B. beider Isolierung aus der Droge anfällt, verwendet, dann kann nach der Me- thylierung das Reaktionsprodukt nach dem in der oben zitierten Literaturstelle beschrie benen Verfahren gereinigt werden.

Das Podophyllotoxingliicosid wirkt stär ker mitosehemmend als die Demethylverbin- Jung. Die beiden Glucoside zeichnen sich vor den nichtglucosidischen Inhaltsstoffen der Droge durch die Löslichkeit in Wasser und insbesondere durch ihre stark herab gesetzte Toxizität und damit wesentlich bes sere Verträglichkeit aus.

Das nach dem beschriebenen Verfahren erhaltene Podophyllotoxinglueosid soll thera peutisch verwendet werden.

<I>Beispiel</I> Man destilliert in eine Lösung von 500 mg 4'-Demethyl-podophyllotoxinglucosid in 15 cm3 Methanol so viel einer ätherischen Dia.zomethanlösung, bis sich das Reaktions gemisch bleibend gelb gefärbt hat. Die Lö sung wird nach zweistündigem Stehen bei 0 im Vakuum eingedampft, und der Einda.mpf- rückstand aus Aceton-Äther umgefällt.

Das so gewonnene Podophyllotoxinglucosid besitzt die in Helv. Chim. Acta. 37, 1747 (1954) an gegebenen Eigenschaften: Smp. 152-154 C, [a,] D =-74,7 (in Methanol).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Podo- phyllotoxinglueosid der Formel EMI0002.0058 dadurch gekennzeichnet, da.ss man 4'-Deme- thyl-podophyllotoxinglucosid mit Diazomethan umsetzt und den gebildeten Methyläther, das Podophyllotoxinglucosid, isoliert.