Procédé de préparation du citrate de bétaine
La présente invention concerne un procédé de préparation du citrate de bétaine.
Ce procédé est caractérisé par le fait que l'on fait réagir de l'hydrate de bétaine ou un sel de bétaine avec de l'acide citrique ou un sel de cet acide dans un solvant.
On a constaté que l'ion citrique peut s'unir à un, deux ou trois ions bétaine pour donner naissance à des citrates, respectivement monodi- et tribétainiques. Le citrate monobétaini- que en particulier se présente sous forme de cristaux blancs légèrement hygroscopiques. Ces cristaux sont solubles dans l'eau et le méthanol, mais moins solubles dans l'alcool éthylique et pratiquement insolubles dans l'éther.
A l'état anhydre, ces cristaux fondent à une température d'environ 175 à 1800 C, mais la température de fusion varie fortement avec le degré d'humidité. D'autre part, le dosage d'azote des cristaux obtenus concorde avec le chiffre théorique attendu.
Pour exécuter le procédé selon l'invention on peut donc, soit faire réagir directement l'hydrate de bétaine avec de l'acide citrique, ce qui donne naissance à de l'eau et au citrate de bétaine, soit réaliser une double décomposition entre un sel de bétaine et un citrate, ce qui donne naissance au citrate de bétaine et à un nouveau sel.
Dans le premier cas, l'hydrate de bétaine utilisé peut être obtenu à partir d'un sel de bétaine traité par une base minérale en solution alcoolique.
Dans les deux cas, on effectue la réaction dans un agent jouant le rôle de solvant pour au moins un des réactifs. La réaction étant pratiquement quantitative, si les proportions sont convenablement choisies, on obtient en fin de compte un milieu réactionnel contenant, d'une part du citrate de bétaine, d'autre part, soit de l'eau, soit le sel formé par double décomposition. Pour assurer la séparation du citrate de bétaine, on choisit de préférence ledit agent de façon que soit le citrate formé, soit le sel formé, y soit insoluble. Dans le cas où le citrate y est soluble, on le précipite et on le fait cristalliser au sein d'un solvant convenable.
En d'autres termes, dans le deuxième cas, on provoque une double décomposition entre d'une part un sel de bétaine obtenu à partir d'un acide organique ou inorganique (par exemple à partir du chlorure, du bromure, du sulfate ou du phosphate de bétaine), et d'autre part un sel provenant de l'acide citrique et d'une base minérale ou organique, cet acide et cette base étant choisis tels qu'ils forment un ou plusieurs sels insolubles dans le milieu au sein duquel la réaction est effectuée, tandis que le citrate de bétaïne y est soluble, ou bien au contraire le sel de bétaine et celui de l'acide citrique étant choisis tels que le citrate de bétaine soit insoluble dans le milieu réactionnel, tandis que le sel résultant de la combinaison de la base et du radical fixé sur la bétaine y est soluble.
On calcule de préférence les quantités de chacun des constituants, de telle sorte que la bétaine et l'acide citrique se trouvent présents au moins approximativement dans les proportions moléculaires de celui des citrates que l'on désire obtenir.
On obtient préférentiellement l'un ou l'autre des citrates, selon les proportions moléculaires des réactifs mis en présence, tandis que, comme indiqué plus haut, on choisit également l'agent dans lequel on réalise la réaction, de façon à répondre aux conditions optima de séparation des produits de la réaction.
Dans le cas où le citrate obtenu est soluble dans le milieu réactionnel, on le sépare avantageusement de la façon suivante: on filtre, puis on concentre le mélange, puis on le reprend par un solvant approprié, c'est-àdire rendant la cristallisation possible du fait de la solubilité du citrate. Ensuite, on amorce la cristallisation de ce citrate de bétaine, par exemple à l'aide d'alcool, puis on laisse la cristallisation se poursuivre. Après quoi l'on essore le citrate de bétaine cristallisé, puis on le sèche, de préférence sous vide partiel et à moins de 50D C.
Dans le cas où, au contraire, le citrate de bétaine obtenu est insoluble, dans le milieu reactionnel, on l'essore directement. Après lavage ultérieur et nouvel essorage, on le sèche par exemple comme dans le cas précédent.
Les exemples ci-dessous indiquent, à titre d'exemple, deux modes préférés de mise en oeuvre du procédé selon l'invention.
Exemple 1 :
On prépare une solution alcoolique d'hydrate de bétaine, en traitant une molécule de chlorure de bétaine par de la soude en solution dans de l'alcool. I1 se forme du chlorure de sodium qui précipite. On le filtre, puis on traite la solution d'hydrate de bétaïne par la quantité correspondante d'acide citrique.
Bien que le citrate de bétaine soit fort peu soluble dans l'alcool, il y est rendu soluble, à ce moment de la réaction, par la présence d'eau. On concentre alors pour éliminer l'eau, mais, comme cela conduit en même temps à l'élimination presque totale de l'alcool, on rajoute ensuite de l'alcool et le citrate de bétaine cristallise alors.
Cet exemple est susceptible de diverses variantes. Ainsi, au lieu de traiter du chlorure de bétaine, on peut traiter un autre sel de bé taine, par exemple son bromure ou son sulfate, au lieu de traiter par de la soude en solution, on peut traiter par une autre base minérale en solution, par exemple par de la potasse ou de la baryte; et l'on peut recourir éventuellement à un autre solvant convenable que l'alcool.
Exemple 2:
Dans un solvant constitué par de l'eau ou de l'alcool dilué, on mélange dans les proportions moléculaires du sulfate de bétaine et du citrate de baryum. On porte le mélange à une température à laquelle le sulfate de baryum précipite quantitativement. On essore et on concentre la solution jusqu'à consistance sirupeuse. Par addition d'alcool constituant solvant, le citrate de bétaine cristallise.
Cet exemple est lui aussi susceptible de diverses variantes. Ainsi, on peut utiliser comme premier solvant un produit autre que l'eau et l'alcool dilué, par exemple, le méthanol; ou encore on peut faire cristalliser le citrate de bétaïne à l'aide d'acétone à la place de l'alcool.
Le citrate de bétaine ainsi obtenu est utilisé pour le traitement d'affections hépatiques; il améliore à la fois les symptômes fonctionnels et l'état organique général dans certaines affections hépatiques graves.
Process for preparing betaine citrate
The present invention relates to a process for preparing betaine citrate.
This process is characterized by the fact that betaine hydrate or a betaine salt is reacted with citric acid or a salt of this acid in a solvent.
It has been found that the citric ion can unite with one, two or three betaine ions to give rise to citrates, respectively monodi- and tribetainic. Monobetin citrate in particular occurs as slightly hygroscopic white crystals. These crystals are soluble in water and methanol, but less soluble in ethyl alcohol and practically insoluble in ether.
In the anhydrous state, these crystals melt at a temperature of about 175 to 1800 C, but the melting temperature varies greatly with the degree of humidity. On the other hand, the nitrogen dosage of the crystals obtained agrees with the expected theoretical figure.
To carry out the process according to the invention, it is therefore possible either to react the betaine hydrate directly with citric acid, which gives rise to water and betaine citrate, or to carry out a double decomposition between a betaine salt and a citrate, which gives rise to betaine citrate and a new salt.
In the first case, the betaine hydrate used can be obtained from a betaine salt treated with a mineral base in alcoholic solution.
In both cases, the reaction is carried out in an agent acting as a solvent for at least one of the reactants. The reaction being practically quantitative, if the proportions are suitably chosen, a reaction medium is ultimately obtained containing, on the one hand betaine citrate, and on the other hand, either water or the salt formed by double decomposition. To ensure the separation of betaine citrate, said agent is preferably chosen so that either the citrate formed, or the salt formed, is insoluble therein. In the case where the citrate is soluble therein, it is precipitated and it is crystallized in a suitable solvent.
In other words, in the second case, a double decomposition is caused between on the one hand a betaine salt obtained from an organic or inorganic acid (for example from chloride, bromide, sulphate or betaine phosphate), and on the other hand a salt obtained from citric acid and from an inorganic or organic base, this acid and this base being chosen such that they form one or more insoluble salts in the medium in which the reaction is carried out while the betaine citrate is soluble therein, or on the contrary the betaine salt and that of citric acid being chosen such that the betaine citrate is insoluble in the reaction medium, while the resulting salt of the combination of the base and the radical fixed on betaine is soluble therein.
The amounts of each of the constituents are preferably calculated, so that the betaine and the citric acid are present at least approximately in the molecular proportions of that of the citrates which it is desired to obtain.
One or the other of the citrates is preferably obtained, depending on the molecular proportions of the reactants brought together, while, as indicated above, the agent in which the reaction is carried out is also chosen, so as to meet the conditions. optimum separation of the reaction products.
In the case where the citrate obtained is soluble in the reaction medium, it is advantageously separated as follows: the mixture is filtered, then the mixture is concentrated, then it is taken up in an appropriate solvent, that is to say making crystallization possible due to the solubility of citrate. Next, crystallization of this betaine citrate is initiated, for example using alcohol, then crystallization is allowed to continue. After which the crystallized betaine citrate is filtered off, then dried, preferably under partial vacuum and at less than 50D C.
In the case where, on the contrary, the betaine citrate obtained is insoluble, in the reaction medium, it is drained directly. After subsequent washing and further spinning, it is dried, for example, as in the previous case.
The examples below indicate, by way of example, two preferred embodiments of the method according to the invention.
Example 1:
An alcoholic solution of betaine hydrate is prepared by treating a molecule of betaine chloride with sodium hydroxide in solution in alcohol. Sodium chloride is formed which precipitates. It is filtered, then the betaine hydrate solution is treated with the corresponding quantity of citric acid.
Although betaine citrate is very slightly soluble in alcohol, it is made soluble there, at this moment of the reaction, by the presence of water. The concentration is then concentrated to remove the water, but, as this leads at the same time to the almost total elimination of the alcohol, alcohol is then added and the betaine citrate then crystallizes.
This example is susceptible of various variations. Thus, instead of treating betaine chloride, one can treat another salt of betaine, for example its bromide or its sulfate, instead of treating with sodium hydroxide in solution, one can treat with another mineral base in solution. , for example by potash or barite; and one can optionally resort to another suitable solvent than alcohol.
Example 2:
In a solvent consisting of water or dilute alcohol, betaine sulfate and barium citrate are mixed in molecular proportions. The mixture is brought to a temperature at which the barium sulfate precipitates quantitatively. The solution is filtered off and concentrated to a syrupy consistency. By addition of alcohol constituting solvent, betaine citrate crystallizes.
This example is also susceptible to various variations. Thus, a product other than water and diluted alcohol, for example, methanol, can be used as the first solvent; or else betaine citrate can be crystallized using acetone instead of alcohol.
The betaine citrate thus obtained is used for the treatment of liver diseases; it improves both functional symptoms and the general organ condition in certain serious liver conditions.