CH330317A - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino-indanen - Google Patents

Description

      Verfahren        zur    Herstellung von neuen     3-Amino-indanen            3-Amino-indane    der allgemeinen Formel  
EMI0001.0005     
    worin R Wasserstoff oder ein niederes     Alkyl,     R' ein niederes     Alkvl    oder ein einfaches aro  matisches Kohlenwasserstoffradikal mit höch  stens 10     Kohlenstoffatomen    und Am eine       unsubstituierte    oder eine durch niedere     Alkyle     mono- oder     disubstituierte        Aminogruppe    be  deutet,

   oder der     Stickstoff    der     disubstituierten          Aminogruppe    auch Glied eines 5- oder     6glied-          rigen    gesättigten     heterocyclischen    Ringes sein  kann, waren bisher nicht bekannt.  



  Es wurde gefunden, dass man     3-Amino-          indane    der genannten Art herstellen kann,  indem man jeweils in     1-Stellung    wie oben  substituierte     3-Halogen-indan-verbindungen     mit Ammoniak oder entsprechenden primären  oder sekundären Aminen umsetzt.  



  Die so erhältlichen primären oder sekun  dären     3-Amino-indane    können gewünschten  falls durch     N-Alkylierung    nach an sich be  i kannten Methoden in die entsprechenden N-         substituierten        3-Aminoindane    übergeführt  werden.  



  Die auf diese Weise erhaltenen Verbin  dungen besitzen nicht vorauszusehende inter  essante pharmakologische     Eigenschaften    und  können daher zur Entwicklung neuartiger  wertvoller Arzneimittel technische Verwen  dung finden.  



  Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren       benötigten,    bisher unbekannten     1-substituier-          ten        3-Halogen-indane    können unschwer aus  den in     1-Stellung    entsprechend substituierten       Indan-3-onen,    die bekanntermassen nach dem  Verfahren von     Auwers        (Ber.    d.

       dtsch.        Chem.     Ges.,     Bd.    52, Seite 110) zugänglich sind, durch  katalytische     Hydrierung    (beispielsweise in  Gegenwart von     Raney-Nickelkatalysatoren    ge  mäss dem Verfahren der deutschen Patent  schrift     Nr.912693)    und anschliessende Um  setzung der hierbei entstehenden     Indan-3-ole     mit     hydroxylaustauschenden        Halogenierungs-          mitteln    wie     Thionylchlorid,    vorzugsweise in  einem indifferenten Lösungsmittel, z. B.  Chloroform, in technisch brauchbarer Weise  gewonnen werden.  



  Bei dem erfindungsgemässen Verfahren  können an Stelle der in den Beispielen ge  nannten     3-Chlor-indane        gewünschtenfalls    auch  die entsprechenden     3-Brom-    oder     3-Jod-indane     Verwendung finden.

   Ebenso können als Aus  gangsstoffe auch solche     3-Halogen-indane    die-      neu, die an Stelle des     lständigen        Phenylrestes     andere einfache aromatische Kohlenwasser  stoffradikale, wie o-, m- oder     p-Tolyl,    ein ana  loges     Äthy    1-,     Propyl-,        Isopropylphenyl,        Nylyl,          Cymyl    als     Substituenten    in     1-Stellung    auf  weisen.

   An Stelle des l ständigen     Methyls    kön  nen andere niedere     Alky        1e    wie Äthyl,     Propyl,          Isopropyl,        Butyl    treten. Zwei vorhandene  l ständige     Alkyle    können gleich oder ver  schieden sein.  



  An Stelle der in den Beispielen zur Ein  führung der Gruppe Am verwendeten sekun  dären Amine,     Dimethylamin,        Diäthylamin,          Piperidin,    können natürlich auch andere nie  dere     Dialkylamine    wie     Di-n-propylamin,        Diiso-          propylamin,        Dibutylamin    oder gemischte     Di-          alkylamine    wie     Methyläthylamin,        Äthyjpropyl-          amin,        Methylbutylamin    und ähnliche treten.  



  Ebenso kann man statt des     Methylamins     die homologen     Monoalkylamine    wie Äthyl-,       Propyl-,        Isopropyl-,        Butylamin    verwenden.  Statt     Piperidin    können ebenso gut andere ein  fache 5- oder 6gliedrige     heterocyelische    ge  sättigte sekundäre Amine wie     Pyrrolidin,        Mor-          pholin,        Oxazolidin,        Thiazolidin,        Piperazin    be  nutzt werden.  



  Als vorteilhaft bei dein Verfahren hat sich  Ausschluss von Wasser erwiesen, da die An  wesenheit weniger Prozente Wasser die Aus  beuten ausserordentlich herabdrückt. Es emp  fiehlt sich daher eine sehr sorgfältige Trock  nung der umzusetzenden Amine, z. B. eine       Vortrocknung    über     Kaliumhydroxyd    und eine  anschliessende Behandlung mit. Natrium.  



  Durch das erfindungsgemässe Verfahren       wird    demnach eine Gruppe neuer Verbindun  gen erstmalig auf technisch brauchbarem  Wege zugänglich gemacht, deren einzelne Ver  treter, wie oben bereits angedeutet, interes  sante, nicht vorherzusehende pharmakologische       Eigenschaften    zeigen. Diese äussern sich in       spasmolytischen    Wirkungen und Beeinflus  sung des Blutkreislaufes durch Gefässerwei  terung. Auch lokalanästhesierende Wirkung  wurde beobachtet. Die neuen Verbindungen sind  für die pharmazeutische Industrie entweder  als     Therapeutika    oder     als    Ausgangsstoffe für  der Herstellung solcher technisch verwertbar.

           Beispiel   <I>1</I>  Zur Herstellung von 1-     Phenyl-    3 - chlor  indan setzt man 10 g     1-Phenyl-indanol-(3)    mit  6,7 g     Thionylchlorid    in Chloroform     (alkoliol-          und        wasserfrei)    bei 50  C um. Nach dem  Abdampfen im Vakuum bei :50  C wird der       Rückstand    in Äther aufgenommen und die Lö  sung nacheinander mit wässriger     Bikarbonat-          lösung,Wasser    und gesättigter     Natriumehlo-          ridlösung    gewaschen.

   Es wird über Natrium  sulfat     getroelinet    und der Äther im Vakuum       abgedampft.    Zur guten Trocknung belässt man  den     Rückstand    noch einige Zeit. bei 50  C am  Vakuum. Das so gewonnene rohe     1-Phenyl-3-          chlor-indan    kann direkt     zum        Umsatz    mit Ami  nen     veiwendet.    werden. Das kristallisierte     1-          Phenyl-3-chlor-indan    besitzt nach dem Um  kristallisieren aus     Hexan    einen Schmelzpunkt  von 59-62  C.

   Bei längerem Aufbewahren  zersetzt es sich allmählich.     1-Phenyl-3-chlor-          indan    (22,5 g) wird mit einem     Überschuss    an       Dimetliylamin    (25 g), das gleichzeitig als Lö  sungsmittel dient, in einer     Druckflasche        2-1     Stunden stehengelassen. Dann lässt man     das          Ainin    bei Zimmertemperatur abdampfen und  nimmt den Rückstand mit     Wasser    und     Äther     auf.

   Im     Seheidetriehter    wird (las noch anhaf  tende     Dimethylamin    und das     DiniethyIaniin-          hydrochlorid    durch Waschen der     Ätherlösung     mit Wasser entfernt.

   Zur Isolierung des     1-          Phenyl-3-dimethylamino-indans    kann in fol  gender Weise verfahren werden:       a)    Man trocknet, die Ätherlösung mit     Ka-          liumkarbonat        lind    fällt das     1-Pheny        1-3-dime-          thylamino-indan    durch ätherische Salzsäure  als salzsaures Salz ans, oder  b) man zieht das     1-Phencl-3-dimethyl-          amino-indan    aus der Ätherlösung mit Salz  säure, z. B.     ln-HCI,    fraktioniert aus und  dampft die Fraktionen auf dem Dampfbad  ein.

   Hierbei erhält man ölige Produkte, die  nach dem Verreiben mit Aceton kristallin  werden.  



  Die isolierten Produkte können in Alkohol  gelöst und mit Äther gefällt werden. Die  Trocknung erfolgt bei 110  im Vakuum über       Phosphorpentoxyd.    Setzt man z. B. ein Roh-      Produkt des     1-Phenyl-indanols-(3)    zur     Chlo-          rierung    ein und benutzt nach dem Umsatz mit       Dimethylamin    die     Aufarbeitungsmethode    b),  so erhält man     einzelne    Fraktionen mit vari  ierenden Schmelzpunkten, die zwischen 140  und 195  C liegen.

   Setzt man aber     1-Phenyl-          indanol-(3)    vom Schmelzpunkt 92-94  C ein  und arbeitet nach Methode     a)    auf, dann er  hält man ein Produkt, welches bei 159-164  C  schmilzt. Dieses     1-Phenyl-3-dimethylamino-          indanhydrochlorid    enthält     1/4        Mol        Kristall-          wasser.            Beispiel   <I>2</I>    10,7     g    rohes     1-Phenyl-3-chlor-indan,    darge  stellt, aus rohem     1-Phenyl-indanol-(3),

      wer  den mit 25     cm3        Piperidin    versetzt und 24 Stun  den bei Zimmertemperatur belassen. Das über  schüssige     Piperidin    wird im Vakuum bei nied  riger     Temperatur    (50  C)     abdestilliert.    Nach  dem Aufnehmen in Wasser und Benzol wird  die     Benzollösung    mit Wasser neutral ge  waschen und anschliessend mit     ln-Salzsäure     fraktioniert ausgezogen. Die     Eindampfrück-          stände    der einzelnen Fraktionen werden mit       Aeeton    verrieben und abgesaugt.

   Nach dem       Umkristallisieren    aus     Butanol    besitzt das     1-          Phenyl-3-piperidyl-indanhydrochlorid    den  Schmelzpunkt von     246-243     C.    <I>Beispiel 3</I>    12,4 g     rohes        1-Phenyl-3-ehlor-indan,    her  gestellt aus 11 g     1-Phenyl-indanol-(3),    wer  den mit. wasserfreiem     Diäthylamin    im     Über-          sehuss,    das gleichzeitig als Lösungsmittel dient,  im Bombenrohr bei 80  C umgesetzt.

   Dann  destilliert     man    das überschüssige Amin bei  niedriger Temperatur im Vakuum ab und  nimmt. den.     Rüekstand    in Wasser und Äther  auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neu  tral     gewasehen    und sodann mit     wässriger    Salz  säure extrahiert. Aus der sauren Lösung  fällt man mit     Bikarbonat    die Base, welche wie  der in Äther aufgenommen und über Kalium  karbonat getrocknet wird. Dann destilliert  man den Äther schonend im Vakuum unter       Luftausschluss    ab. Der Rückstand ist ein farb  loses Öl, 7,9 g. Das Öl wird in das neutrale         Tartrat    des     1-Phenyl-3-diäthylamino-indans     übergeführt.

   Der Schmelzpunkt ist nicht cha  rakteristisch, da ja ein     cis-trans-Isomeren-          gemiseh    vorliegt. F. 68-93  C nach dem  Trocknen über     Phosphorpentoxyd.     



  <I>Beispiel 4</I>       Darstellung        von        1-1llethyl-l-phenyl-3-dimethyl-          a.-mino-indan-hydrochlorid     Das als Ausgangsmaterial benötigte unbe  kannte 1-     Methyl    -1-     phenyl-indanol-    (3) kann  aus dem     1-Methyl-l-phenyl-indanon-(3),    dar  gestellt nach C. F.     Koelsch,        Journ.    Am.     Chem.          Soc.    65, 59 (43), durch Hydrierung gewon  nen werden.

   Zum Beispiel hydriert man 38,6 g       1-Methyl-l-phenyl-indanon-    (3), gelöst in  260     em3    Methanol, unter Verwendung von       Raney-Nickel    als Katalysator bei     Normaldruek     und 40  C. Man erhält nach dem Aufarbeiten  38 g     1-Methyl-1-phenyl-indanol-(3),    welches  als     cis-trans-Isomerengemisch    einen lang  gezogenen Schmelzpunkt besitzt. F. 90 bis  115 C. Zu den weiteren Umsetzungen wird  das     1-Methyl-1-phenyl-indanol-        (3)-    als     Iso-          merengemisch    eingesetzt.  



  Umsatz von     1-Methyl-l-phenyl-3-chlor-          indan    mit     Dimethylamin:    12,8 g rohes     1-Me-          thyl-l-phenyl-3-chlör-indan,    gewonnen aus  11,7 g     1-Methyl-l-phenyl-indanol-(3)    durch  Umsatz mit     Thionylchlorid    in Chloroform, wer  den mit überschüssigem wasserfreiem     Di-          methylamin    in -einer Druckflasche 12 Stun  den bei Zimmertemperatur     stehengelassen.     Nach dem Abdampfen des     Dimethylamins     nimmt man den Rückstand mit     Wasser    und  Äther auf.

   Die Ätherlösung wird mit Wasser  neutral gewaschen und über     Kaliumkarbonat     getrocknet. Sodann fällt man mit ätherischer  Salzsäure das     Hydrochlorid    des     1-Methyl-l-          phenyl-3-dimethylamino-indans,    welches aus       Butanol-Äther    umkristallisiert wird. Die zu  erst auskristallisierende Verbindung, 3,4 g,  besitzt den Schmelzpunkt 228-231  C. Nach       Aufarbeitung    der Mutterlauge erhält man  noch 5,8 g Substanz vom     Schmelzpunkt    180 bis  186  C.

   Die beiden     Kristallisate    sind     cis-trans-          Isomere.         <I>Beispiel 5</I>  <I>Darstellung von</I>     1-lllethyl-l-phenyl-3-          dicithylamino-indan-hydrochlorid     14 g rohes     1-lhlethyl-l-phenyl-3-chlor-indan,     gewonnen aus 11,7 g     1-1lethyl-l-phenyl-          indanol-(3),    werden mit überschüssigem was  serfreiem     Diäthylamin        im    Bombenrohr bei  80  C     umgesetzt.    Nach dem Abdampfen des  überschüssigen Amins im Vakuum wird der  Rückstand mit Wasser und Äther aufgenom  men.

   Die Ätherlösung wird mit Wasser neu  tral gewaschen und dann mit wässriger Salz  säure extrahiert. Nach dem     Alkalisieren    mit       Bikarbonat    wird die Base erneut in Äther     auf-          genommen        -Lind    die Ätherlösung über Kalium  karbonat     getrocknet.    Das Hydrochlorid des       1-1VTethyl-l-pheny        1-3-diäthylamino-indans    fällt,  man mit     ätherischer    Salzsäure. Zur     Reinigung     des Hydrochlorids wird es aus     Butanol-Äther     umgefällt, F.156-162  C.

      <I>Beispiel 6</I>  (mit     Nachalkylierung)          a)        1,1-Dimethyl-3-chlor-indan,    hergestellt       aus        1,1-Dimethyl-indanol-3    durch     Umsetzung     mit     Thionylchlorid    in     Chloroformlösung    bei  50 , Waschen der     Reaktionslösung    mit.

   Wasser  und     Natriumbikarbonatlösung,    Trocknen über       Calciumchlorid,    Abdampfen des Lösungsmit  tels im Vakuum und Nachtrocknen des Pro  duktes im     Vakuumexsiccator,    wird in Form  dieses Rohproduktes mit überschüssigem, flüs  sigem Ammoniak in einer Druckbombe bei 50   12 Stunden lang behandelt. Dann wird der  überschüssige Ammoniak abgedampft, der       Rückstand    mit Wasser     und    Äther aufgenom  men, die     Ätherlösung    mit Wasser neutral ge  waschen und das so erhaltene     1,1-Dimethyl-3-          amino-indan    mit verdünnter wässriger Salz  säure extrahiert.

   Die     Salzsäurelösung    wird  über     Entfärbungskohle    filtriert und danach  die nunmehr klare Lösung mit     Sodalösung    ver  setzt. Die auf diese Weise abgeschiedene Base  wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit       Kalizunkarbonat    getrocknet und das     Hydro-          chlorid    des     1,1-Dimethyl-3-amino-indans    mit.  ätherischer Salzsäure gefällt. Das     Hydro-          chlorid    zeigt nach dem Umfällen aus Me-         thanol-Äther    einen Schmelzpunkt von 224 bis  226 .  



  4,9 g 1,1-     Dimethyl    - 3 -     amino-indan-hydro-          chlorid    werden mit 5,2 g Ameisensäure     90%ig     und 3,7g     Formaldehydlösung        38 öig        versetzt.     Man erwärmt. 4 Stunden auf dem Dampfbad.  Es erfolgt eine     Kohlensäureentwicklung,    und  das     Reaktionsgemisch    bildet eine     bräimliehe     Lösung. Nun     versetzt    man mit 2     cm3    konzen  trierter Salzsäure und dampft die Lösung auf  dem Wasserbad im Vakuum ein.

   Der Rück  stand wird in heissem Wasser gelöst und mit       Entfärbungskohle    behandelt. Die filtrierte Lö  sung     alkalisiert    man mit     Sodalösung,    wobei  das     1,1-Dimethyi-3-dimethylamino-indan    aus  fällt. Die Base     wird    in Chloroform aufgenom  men.     3Ian    trocknet über     Kaliumearbonat    und  engt sodann die     Chloroformlösung    auf dem  Wasserbad ein. Aus der so     konzentrierten    Lö  sung wird das Hydrochlorid mit ätherischer  Salzsäure gefällt.

   Nach dem Umfällen aus     Me-          thanol-Äther    schmilzt das Hydrochlorid bei  199-200 .  



  b)     1-Phenyl.-1-methyl-3-ehlor-indan-(3),          herstellbar    aus     1-Phenyl-1-methyl-indanol-3     durch     -Umsetzung    mit.     Thionylchlorid    in  Chloroform bei 50 , wird als Rohprodukt mit       überschüssigem,        flüssigem    Ammoniak in einer  Druckbombe 12 Stunden behandelt; danach  wird das überschüssige Ammoniak abgedampft  und der Rückstand mit Wasser und Äther  aufgenommen.

   Die Ätherlösung wird mit viel  Wasser neutral gewaschen und das     1-Pheny        1-          1-methyl-3-amino-indan    mit verdünnter wäss  riger     Salzsäure    extrahiert. Die Salzsäure wird  danach über     Entfärbungskohle    filtriert und  aus der klaren Lösung die Base durch     Alka-          lischmachen    mit.     Sodalösung    ausgefällt. Die  Base wird mit Äther aufgenommen und die  Ätherlösung über     Kaliumkarbonat    getrocknet.  Aus dieser Ätherlösung wird das Hydrochlorid  des     1-Phenyl-l-methyl-3-amino-indan    mit äthe  rischer Salzsäure gefällt.

   Dieses Salz zeigt  nach dem Umfällen aus     Methanoläther    einen       Schmelzpunkt    von     275-278     (unter Zerset  zung).  



  Das     1-Phenyl-1-methyl-3-amino-indan-          hydrochlorid    wird in gleicher Weise wie unter           a)    durch Behandlung mit 90%iger Ameisen  säure und überschüssiger     38%iger    Formalin  lösung auf dem Dampfbad zum     1-Phenyl-l-          methyl-3-dimethylamino-indan        dimethyliert.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Amino- ndanen der allgemeinen Formel EMI0005.0008 worin R Wasserstoff oder ein niederes Alkyl, R' ein niederes Alkyl oder ein aromatisches Kohlenwasserstoffradikal mit höchstens 10 C- Atomen und Am eine unsubstituierte oder eine durch niedere Alkyle mono- oder disubsti- tuierte Aminogruppe bedeutet oder die disub- stituierte

   Aminogruppe auch Glied eines 5- oder 6 gliedrigen gesättigten Ringes sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man jeweils in 1-Stellung entsprechend substituierte 3-Halo- gen-indane mit Ammoniak oder entsprechen den primären oder sekundären Aminen um setzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass R' in der allgemei nen Formel Phenyl bedeutet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass R' in der allge meinen Formel niederes Alkyl oder ein aro matisches Kohlenwasserstoffradikal mit 7-10 Kohlenstoffatomen bedeutet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen primären oder sekundären 3-Amino-indane einer N-Alkylierung unterwirft.