CH383998A - Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel
EMI1.1     
 worin R einen gesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest, der auch in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und R, einen niederen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.



   Der gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene gesättigte niedere Kohlenwasserstoffrest R ist vor allem aliphatischer Natur, z. B. ein niederer Oxaalkylrest, wie der 4-Oxa-pentyl-(l)-rest, oder vorzugsweise ein niederer, gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Amyl, Isoamyl oder Hexyl, vor allem aber n-Propyl. Als niedere Kohlenwasserstoffreste   Rt    sind die eben erwähnten, vor allem Alkylreste, wie Methyl, oder Alkenylreste, wie Allyl, anzuführen.



   Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen ausgesprochen sympathicolytische Wirkung mit einer bradykarden und sedativen Wirkungskomponente.



  Sie sollen dementsprechend als Medikamente verwendet werden.



   Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
EMI1.2     
 worin R2 und R3 niedere Alkylreste mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und ihre Salze, und besonders diejenigen der Formel
EMI1.3     
 worin R4 für einen   Sithyl-,      Propyl-oder    Butylrest steht, und ihre Salze.



   Die sedative Wirkungskomponente ist besonders ausgeprägt beim   N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)-N-n-    propylamin und seinen Salzen, dessen Herstellung damit auch einen besonderen Gegenstand der Erfindung darstellt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.4     
 mit einer durch Reduktion den Alkohol HOR ergebenden Oxoverbindung unter reduzierenden Bedingungen umsetzt oder die Verbindung der vorstehenden Formel mit der genannten Oxoverbindung umsetzt und die so erhaltene Schiffsche Base der Reduktion z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Nickelkatalysatoren, z. B. Raney Nickel, oder mit Di-Leichtmetallhydriden, wie Natriumborhydrid, unterwirft.



   Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise, in An- oder Abwesenheit von   Verdünnungs- und/oder    Kondensationsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt werden.



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder ihrer Salze.



  Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise  die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure,   Salpeter-    säure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoloder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



   Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
16,7 g (0,1 Mol)   ss-(o-Methoxyphenoxy)-äthyl-    amin werden in 50   cm3    absolutem Benzol gelöst und bei Raumtemperatur mit 6,0 g (0,103 Mol) Propionaldehyd versetzt. Das sich sofort bildende Wasser wird in einem Wasserabscheider azeotrop entfernt. Hierauf dampft man das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Die Schiffsche Base der Formel
EMI2.1     
   ist eine gelbliche Flüssigkeit vom Kp. 005 : 79-820.    a) 10,35 g (0,05 Mol) Schiffsche Base werden in 100 cm3 Methanol und 50   cm3    Wasser zum Sieden erhitzt. Unter kräftigem Rühren gibt man hierauf in 5-10 Portionen insgesamt 5 g (etwa 0,12 Mol) Natriumborhydrid zu.

   Nachdem die Wasserstoffentwicklung abgeklungen ist, kühlt man auf   0",    gibt 200   cm3    Wasser zu und extrahiert mit Äther. Das Produkt wird im Hochvakuum destilliert. Das N-(o Methoxy-phenoxyäthyl)-n-propylamin der Formel
EMI2.2     
 destilliert als farbloses Öl bei 0,08   mml82-84t.   



   Das Hydrochlorid bildet feine farblose Nadeln aus   Äthanol-Äther    vom F.   141-1420       b)    10,35 g (0,05 Mol) Schiffsche Base werden in 150   cm3    Äthanol gelöst und in Gegenwart von 3-4 g Raney-Nickel in einem Druckautoklaven bei 100   atü/500    hydriert. Nach kurzer Zeit ist ein Mol Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand destilliert. Das Hydrierungprodukt ist nach Kp., Analyse und Schmelzpunkt des Hydrochlorids völlig identisch mit dem oben beschriebenen N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl)-n-propylamin.



   Das als Ausgangsstoff verwendete Amin wird z. B. wie folgt erhalten:
Zu 40 g (0,173 Mol) o-Methoxy-phenoxy-äthylbromid in 200   cm3    Methanol gibt man 40 g flüssigen Ammoniak und erhitzt im Schüttelautoklaven 10 Stunden lang auf   100 .    Nach dem Abkühlen wird der überschüssige Ammoniak abgeblasen und das Methanol verdampft. Den Rückstand nimmt man in Chloroform auf, wäscht zweimal mit Wasser aus und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Wasserstrahlvakuum destilliert.   Das/3-(o-Methoxy-    phenoxy)-äthylamin der Formel
EMI2.3     
 ist eine farblose Flüssigkeit vom   Kp. ii:      139-141".   



   Neutralisiert man die Base mit einer Lösung von Chlonvasserstoff in Essigester, so erhält man ein farbloses Hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus   Äthanol-Äther    bei   116-117     schmilzt.



   In analoger Weise kann man z. B. die folgenden Verbindungen herstellen:
N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl)-isobutylamin hydrochlorid,
F.   147-1 49o    (aus   AthanoljEssigester),       N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl)-n-butylamin-    hydrochlorid,
F.   148-150     (aus Essigester),    N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl) -äthylamin-    hydrochlorid,
F.   105-107     (aus AthanollEssigester),
N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl)-tert.-butylamin hydrochlorid,
F.   131-133     (aus Essigester/Äther),
Kp. der freien Base   85-90"j0,04    Torr.,    N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl) -isopropylamin-    hydrochlorid,
F.   93-950    (aus   Essigester/Ather),   
Kp.

   der freien Base   145-146"/11    Torr.,    N-(o-Äthoxy-phenoxyäthyl)-n-propylamin    hydrochlorid,
F.   111-1 12C    (aus   Äthanol/Äther),   
Kp. der freien Base   92-96w0,08    Torr.,    N-(o-iTthoxy-phenoxyäthyl)-n-butylamin-    hydrochlorid,
F.   122-123     (aus Essigester),
Kp. der freien Base   98-102 10, 06    Torr.,
N-(o-Amyloxy-phenoxyäthyl)-methylamin,
Kp.   105-107 10, 06    Torr.,
F. des Hydrochlorids   92-930    (aus Essigester),  
N-(o-Amyloxy-phenoxyäthyl)-äthylamin,
Kp.   108-112 /0,07    Torr.,
F.

   des Hydrochlorids   101-102     (aus Essig   esterlÄther),   
N-(o-Amyloxy-phenoxyäthyl)-n-propylamin,
Kp.   I 12-114 10, 08    Torr.,
F. des Hydrochlorids   131-132     (aus Essig ester),
N-(o-Allyloxy-phenoxyäthyl)-n-propylamin,
Kp.   981020/0,1    Torr.,
F. des Hydrochlorids   45o    (aus Essigester!  Äther),
N-(o-Allyloxy-phenoxyäthyl) -n-butylamin,
Kp.   106-108"/0,1    Torr.,    N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl)-(y-methoxypropyl) -    amin,
Kp.   115-120 l0,    Torr.,
F. des Hydrochlorids   81-830    (aus Essigester),
N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl)-methylamin hydrochlorid,
F.   13o136     (aus   Äthanol/Essigester).      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine der Formel EMI3.1 worin R einen gesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest, der in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und R, einen niederen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine. Verbindung der Formel EMI3.2 unter reduzierenden Bedingungen mit einer durch Reduktion den Alkohol HOR ergebenden Oxoverbindung umsetzt oder die Verbindung der obigen Formel mit der genannten Oxoverbindung umsetzt und die so erhaltene Schiffsche Base reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R einen gesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest und R1 einen niederen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R und R1 niedere Alkylreste bedeuten.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R für einen Sithyl-, Propyl- oder Butylrest und Rt für Methyl stehen.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Basen in ihre Salze umwandelt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.